Trebušna slinavka je ena izmed najbolj filogenetskih starih endokrinih žlez vretenčarskih organizmov. Zametki trebušne slinavke se najprej pojavijo v ciklostomih, ki vključujejo ličink in mešanico. Pri ribah, ločeno postavljenih lobulah žleze, se nahajajo v mezenteriji tankega črevesa, pri dvoživkah je jasno razločevanje tankega črevesa, multilobularna trebušna slinavka se nahaja v proksimalni zanki tankega črevesa, žolčevod pa prehaja skozi žlezo, v katero prehajajo več izločilni kanali trebušne slinavke. Pri pticah in plazilcih je trebušna slinavka predstavljena z enim samim organom, ima svoj glavni kanal, ki se pretaka v dvanajstnik. Pri sesalcih trebušna slinavka ni le jasno izolirana, plasti strome so razdeljene na segmente, ki jih sestavljajo eksokrini in endokrini parenhim, ima svoj bisung kanal.
Človeška trebušna slinavka, neparni organ v retroperitonealni levi epigastrični regiji, ima tri glavne dele: glavo, telo in rep. Pankreasni parenhim se razvije iz dveh izdankov duodenalnega endoderma: dorzalni in ventralni. Dorzalni izdatek se pojavi na 3. tednu intrauterinega razvoja osebe v hrbtni steni dvanajstnika. Ventralni izrast se oblikuje s približno 4. tednom embriogeneze v kotu, ki ga tvorita črevesna stena in jetrne klice. Začetki se približujejo in združujejo z 6-7 tedni in tvorijo en sam organ. Dorzalni popki dajejo osnovo telesa in repa, ventralni pupoljak pa oblikuje glavo žleze. Obstajata dva pogleda na vire razvoja celic otočkov: prvi pravi, da izvirajo iz kambialnih celic (nediferenciranih duktalnih epitelijskih celic) in imajo endodermalni izvor. Druga teorija nakazuje, da se otočna naprava razvija iz migrirajočih nevronskih celic grebena, tako kot drugi elementi difuznega endokrinskega sistema, tako da ima ektodermalno genezo.
Endokrini ali intrasecretni del trebušne slinavke so Langerhansovi otočki, ki so grozdi celic do 0,36 mm, skupni volumen beta celic pa je do 1,5% volumna celotne žleze.
Sestava Langerhansovih otočkov vključuje štiri vrste celic, od katerih ima vsaka visoko diferenciacijo in sintetizira eno od spojin.
Alfa celice tvorijo 20% celic otočkov in proizvajajo glukagon. Najbolj številne so beta celice, ki predstavljajo 60-80% vseh celic otočkov in so odgovorne za sintezo insulina. V sestavi β-celic sta dva podtipa. Za prvi podtip beta celic je značilno elektronsko gosto, kristalizirano jedro, ki vključuje cinkove ione in v glavnem vsebuje insulin. Drugi podtip celice ima amorfno vsebnost in vsebuje večinoma proinzulin. Delta celice imajo zastopanost od 5 do 10% števila vseh pankreatocitov in sintetizirajo somatostatin. PP celice tvorijo od 2 do 5% vseh insulocytov in izločajo dva peptida: pankreasni polipeptid (PP) in vazoaktivni intestinalni peptid (VIP).
Morfologija trebušne slinavke
Trebušna slinavka se nahaja skoraj vodoravno na ravni ledvenih vretenc I - II. Leži za peritoneum in je prekrit z njo spredaj. Desno, tesno ob zanki duodenuma, je najbolj masivni del žleze - glava, nato telo, levi pa rep, ki doseže vranico. Dolžina žleze je običajno 16-22 cm, njena teža je 70-90 g. V debelini žleznega tkiva vzdolž nje poteka glavni izločilni kanal, ki se skupaj s skupnim žolčnikom spušča v dvanajstnik.
Trebušna slinavka prejme arterijsko kri iz trebušne in duodenalne arterije ter veje vranične arterije. Žile žleze se bodisi odprejo neposredno v portalno veno, ali pa jo vnesete skozi vranico ali vejo mezenterične vene.
Oskrba s krvjo v otočkih je večja kot pri acinarnem tkivu. Inervacijo žleze opravijo veje vagusa in simpatičnega živca, okoli otočkov pa so živčni pleksusi, iz teh pleksov pa so živčna vlakna, ki se končajo na površini celic otočkov.
Večino žleze predstavlja zimogeno tkivo, ki proizvaja različne sestavine soka trebušne slinavke, približno 1% teže žleze pa je endokrino tkivo - Langerhansovi otočki. Imajo okroglo, ovalno ali nepravilno obliko s premerom 100-200 mikronov, včasih pa tudi bistveno večji. Žleza vsebuje 500.000 do 1.500.000 otočkov, v repu žleze pa je več žlez kot v glavi.
Vsak otoček je sestavljen iz cilindričnih epitelijskih celic. Pri ljudeh obstajajo tri vrste celic. Ena vrsta, ne-granulirane tako imenovane delta celice, je lahko predhodnica drugih celic na otočku. Ostala dva tipa celic vsebujejo granule v citoplazmi. Bližje obrobju otoka so alfa celice. So večje, njihova zrnavost je netopna v alkoholu in obarvana s kislimi barvami. Obstajata dve vrsti teh celic, argyrophilic in nonargyrophilic, in samo druga vrsta je mesto nastanka glukagona. Bližje središču otoka so številnejše celice beta. So nekoliko večje od alfa celic, njihovo zrno je topno v alkoholu in obarvano z osnovnimi barvami. Insulin nastaja v celicah beta. Lipokain, ki je lahko tretji hormon trebušne slinavke, se ne tvori v otočkih, ampak v epitelu majhnih izločkovnih kanalov.
Z elektronsko mikroskopijo je bilo ugotovljeno, da so alfa granule pri vseh živalih enako okrogle in homogene, beta granule pa so različne: pri podganah okrogle in nehomogene, pri psih pravokotnih, pri morskih prašičkih nepravilne oblike; pri ljudeh so nekatere granule okrogle in zaprte (ena ali več) v membranski vrečki, druge granule v profilu so pravokotne. Različne oblike beta granul v različnih živalskih vrstah so lahko odvisne ne le od razlik v kemijski sestavi insulina, temveč tudi od stopnje njegove polimerizacije, razlik v prostorski strukturi njegovih molekul ali v strukturi proteina, s katerim je insulin kombiniran v granulah.
Beta celica je zelo kompleksna struktura, ki jo omejuje kontinuirana plazemska membrana. Med celicami je prostor zelo majhen in ga na mestih prekine sredstvo za cementiranje. Jedra celic so obdana z dvojno membrano, v kateri so na nekaterih mestih vidne pore. Surove beta granule so zaprte v membranske vrečke in običajno je med vsebino granulata (insulina) in stenami vrečke majhen prostor. Mitohondrije so raztresene po citoplazmi. Golgijev aparat, obdan z občutljivimi membranskimi vrečkami, se nahaja v bližini jedra. Preostali del citoplazme je bogat z ergastoplazmo, sestavljeno iz dveh plošč v obliki membran z ribonukleoproteinskimi granulami na zunanjih površinah. Med membrano beta-celic in kapilarnim endotelijem ostaja prostor, v katerem se pogosto vidijo fibroblasti in živčna vlakna. Endotelija otočnih žil spominja na endotel drugih endokrinih žlez, saj je tam zelo redko in na teh mestih citoplazma endotelijskih celic skoraj popolnoma izgine, tako da so celične membrane skoraj sosednje. Endotel je povsod neprekinjen in nima por.
Beta granule vsebujejo insulin, ki mora, da bi prešel iz granule v krvni obtok, skozi membransko vrečko, ki obdaja granule, plazemsko membrano beta celice in dve glavni membrani endotelija.
Mehanizem tvorbe insulina je bil opažen pri podganah z elektronsko mikroskopijo. Na začetku, v beta celici, ploščata ergastoplazma postane vezikularna ali oblikuje vrečke z ribonukleoproteinskimi granulami na zunanji površini. V teh strukturah se kopiči amorfni material (prekurzor insulina), ki postopoma oblikuje različne, gosto beta granule. Nato ribonukleoproteinske granule na zunanji površini vrečk niso več določene in beta granule ležijo v teh vrečah. Ko se iz celic beta sprosti insulin, se zrnca skupaj z vrečami premaknejo na površino celic in se tam sprostijo. V zunajceličnem prostoru se granule raztopijo in insulin prehaja skozi endotel v kri. Preostali deli vrečk so shranjeni kot majhne vdolbine na površini celic.
SLADKORNI DIABETES
MORFOLOGIJA IN FIZIOLOGIJA ENDOKRINSKE FUNKCIJE REKE ŽLA
Trebušna slinavka je neparni organ, ki se nahaja retroperitonealno in izloča prebavne encime (eksokrini del) in različne hormone (endokrini del). Endokrini del trebušne slinavke predstavljajo otočki, ki jih je leta 1869 opisal P. Langerhans. Pankreasni otočki (Langerhansovi otočki) so difuzno porazdeljeni v eksokrinem parenhimu trebušne slinavke, predstavljajo 1-1,5% celotnega volumna in imajo premer od 50 do 400 mikronov (večina otokov ima premer 200 mikronov). V trebušni slinavki odraslega je od 240-360 tisoč do 2 milijona otokov.
V embriogenezi se trebušna slinavka razvije iz dveh izboklin dvanajstnika: od enega nastane glava, druga pa telo in rep trebušne slinavke. Nastajanje otočkov v trebušni slinavki podgan se pojavi na 10. dan, na 11. dan pa se določi insulin, katerega raven ostaja relativno stabilna v obdobju od 12. do 14. dne nosečnosti in nato (14-20). dan) se količina insulina dramatično poveča. Na 11. dan razvoja se odkrije tudi glukagon in njegova raven je več desetkrat višja od insulina.
Endokrini in eksokrini pankreatični tkivi se razvijejo iz epitelija embrionalnega pankreasa. Mehanizmi, ki to tkivo razlikujejo od akinoznih in otoških, niso popolnoma razumljivi. Faktor smo izolirali iz mezenhimskega tkiva, ki stimulira sintezo DNK, RNA in beljakovin v pankreasnem epiteliju zarodka in, očitno, nadzira proliferacijo in diferenciacijo pankreasnega epitela v acinusno tkivo in B-celice.
Zdi se, da se endokrine celice razvijajo iz kanalov trebušne slinavke, ki so endodermalnega izvora. Vendar pa nekateri raziskovalci verjamejo, da so otočki trebušne slinavke in chromaffin celice prebavil izhajajo iz nevralnega grebena, ki je v zgodnjih fazah razvoja preselil v sprednji segment črevesne cevi.
Kapelare, ki tvorijo sinusoidno mrežo, obilno oskrbujejo otočke trebušne slinavke. Med živčnimi vlakni, zaznanimi v otočkih, so bili identificirani tako holinergični kot adrenergični živčni elementi. Stimulacija simpatičnega živčnega sistema zavira izločanje insulina, parasimpatika pa poveča izločanje insulina.
Celice otočkov vsebujejo izločilne granule, ki jih obdajajo membrane. Mitohondrije celic otočkov v primerjavi z mitohondriji acinarnih celic so relativno majhne. Kompleks Golgija se nahaja v bližini jedra, grobi endoplazmatski retikulum in polisomi so raztreseni po citoplazmi, relativno malo je lizosomov in jasno je zaznan cevasti mikrovilarni sistem, ki je pomemben v procesu sproščanja hormona iz celice.
Langerhansove otočke predstavljajo naslednji tipi celic: a, b, d, g, f ali PP. A-celice tvorijo 20–25% celične sestave otočkov in so mesto nastanka glukagona. Pri ljudeh in morskih prašičkih se skoraj enakomerno nahajajo na celotnem območju otoka.
Glavno število (75-80%) celic otočkov so B-celice, ki služijo kot mesto za sintezo in odlaganje insulina. Te celice vsebujejo pravokotne granule, ki imajo kristalno matriko, obdano z amorfnim materialom.
d-celice so mesto nastanka somatostatina. Pri elektronski mikroskopiji človeške trebušne slinavke so v njih vidne velike okrogle sekretorne granule, ki se razlikujejo od granul a-in b-celic.
Elektronska mikroskopija razkriva vrsto d-celic, ki vsebujejo manjše granule in se imenujejo G-celice. Menijo, da služijo kot prostor za nastanek gastrina in ne vsebujejo izločilnih granul, njihova citoplazma vsebuje endoplazmatski retikulum in mitohondrije.
Poleg tega so v pankreasnih otočkih zaznane tako imenovane E-celice, ki vsebujejo sorazmerno velike nestalne granule, ki se jasno razlikujejo od sekretornih granul a-, b- in d-celic v raziskavah z elektronsko mikroskopijo.
V otočkih trebušne slinavke psov so odkrite F-celice, katerih sekretorne granule imajo drugačno obliko - od okrogle do ledvične - in se razlikujejo od zgoraj navedenih sekrecijskih granul celic.
S pomočjo elektronsko mikroskopskih in imunocitokemičnih tehnik je bilo dokazano, da so F celice mesto izločanja pankreasnega polipeptida, antagonista holecistokinina. F-celice ali PP-celice človeških pankreasnih otočkov vsebujejo granule manjše od a-, b- in d-celičnih granul. Te celice so lokalizirane na periferiji Langerhansovih otočkov in so odkrite tudi med eksokrinimi in epitelijskimi celicami kanalov trebušne slinavke.
Tako so poleg glavnih 4 tipov - a, b, d in PP celic v otočkih trebušne slinavke zaznane celice, ki vsebujejo gastrin, vazoaktivni intestinalni peptid (VIP), tiroliberin, somatoliberin. Število teh celic v otočku je nepomembno, vendar lahko pod določenimi pogoji služijo kot vir nastanka adenomov, ki izločajo te hormone v izobilju. To vodi do razvoja ustrezne karakteristične patologije (Zollinger-Ellisonov sindrom, sindrom pankreatične kolera ali Werner-Morrisonov sindrom, akromegalija).
Insulin Dolgo časa je veljalo, da odkritje insulina pripada kanadskim znanstvenikom F. Bantingu in C. Bestu, ki so dobili izvleček iz pankreasa psov, ki je odpravil hiperglikemijo in glukozurijo. O rezultatih so poročali 30. decembra 1921 na srečanju Ameriškega združenja fiziologov in ekstrakt pankreasa, ki so ga dobili, je bil uveden 1. januarja 1922 14-letnemu dečku Leonardu Thompsonu, ki je trpel za sladkorno boleznijo in je bil v osrednji bolnišnici v Torontu. Vendar pa učinek takega zdravljenja ni bil. Kasneje je J. Collip z novo tehnologijo pripravil izvleček iz trebušne slinavke, 23. januarja 1922 pa je bil uporabljen isti bolnik, ki ga je spremljalo znižanje ravni sladkorja v krvi. Rezultati teh študij so bili objavljeni julija 1922. Leto kasneje so pripravili komercialne pripravke insulina, ki so bili uporabljeni za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo. Skoraj pol leta (avgust 1921), preden so kanadski znanstveniki poročali o odkritju insulina, je francoska revija objavila delo romunskega znanstvenika N. Paulescaja, ki je dobil izvleček iz trebušne slinavke, imenoval ga je pankrein in prvič pokazal, da ko je injiciranje ekstrakta trebušne slinavke injicirano v kri živali krvni sladkor v urinu. F. Sanger et al. (1953) dešifriral kemijsko strukturo insulina.
Insulin je polipeptid z dvema verigama, ki obsega 51 aminokislinskih ostankov. a-veriga vsebuje 21 aminokislinskih ostankov, b-veriga - 30. Obe verigi sta povezana z dvema disulfidnima mostičema preko cisteinskih ostankov na položajih B7 in A7, B19 in A20 (shema 27).
Shema 27. Struktura humanega insulina.
Poleg tega ima a-veriga še en disulfidni most, ki povezuje cisteinske ostanke na položajih A6-11.
Doslej je bilo zaporedje aminokislinskih ostankov v molekuli insulina raziskano pri več kot 25 vrstah živali. Človeški in prašičji insulin imata najbližjo strukturo in se med seboj razlikujeta le z eno aminokislino v položaju B30. Pri človeškem insulinu je v tem položaju treonin, pri prašičih pa inzulin - alanin.
Različne vrste insulina se razlikujejo ne le v sestavi aminokislin, temveč tudi a-helicalno, kar določa sekundarno strukturo hormona. Težja je terciarna struktura, ki tvori področja (središča), odgovorna za biološko aktivnost in antigenske lastnosti hormona. Notranja struktura molekule insulina je pomembna za interakcijo z njenim receptorjem in manifestacijo biološkega učinka. Rentgenske študije so pokazale, da heksamerna enota kristalnega cinkovega insulina sestoji iz treh dimerjev. Dimeri insulina so povezani v kristale z vodikovimi mostovi med B24 in B26 peptidnimi skupinami.
V raztopini se molekule insulina zlahka združijo, kar je odvisno od temperature, pH in vsebnosti cinka. Kristalni insulin ponavadi vsebuje 0,3-0,6% cinka. Molekularna masa insulina je približno 6 kDA z alkalno pH vrednostjo in približno 12 kDa - s kislino. Ko se doda cink, agregirane oblike mol.m. od 50 do 300 kDa.
Insulin se sintetizira z b-celicami trebušne slinavke. Gen, ki nadzoruje ta proces, je lokaliziran na kratkem kraku 11. kromosoma. Delo D. Steinerja et al. (1967-1969) je bilo dokazano, da se v procesu biosinteze najprej oblikuje proinzulinska molekula, iz katere se molekula insulina in C-peptid nato razcepi (shema 28).
Shema 28. Shema za pretvorbo proinzulina v insulin.
Sinteza proinzulina se pojavi v ribosomih grobega endoplazmatskega retikuluma. Dokazano je, da se v procesu biosinteze najprej oblikuje preproinzulin.
Pre-insulin v mikrosomih se zelo hitro spremeni v proinzulin, ki se prenaša iz cistern v kompleks Golgi. Obdobje od začetka do prihoda v kompleks Golgi je približno 20 minut. V Golgijevem kompleksu obstaja pretvorba v insulin. To je hlapna reakcija, ki zahteva 30-60 minut.
Pretvorba proinzulina v insulin poteka s sodelovanjem dveh vrst proteolitičnih encimov (specifičnih peptidaz): tripsin-podobnega encima in karboksipeptidaze B, ki je potrebna za cepitev C-terminalnega fragmenta, kar povzroči nastanek vmesne oblike proinzulina - intermediata-1, v katerem se C-peptid loči od končno skupino verige. Obstaja še ena oblika proinzulina (intermediat-II), kjer je C-peptid ločen od C-konca b-verige. Nastanek intermediata-I nastane, ko se dve aminokisline (arginin in lizin) odcepita iz a-verige, in vmesni produkt II nastopi, ko dve aminokisline (arginin in arginin) odcepita iz b-verige. Pri ljudeh nastajanje insulina iz proinzulina nastane predvsem z nastajanjem intermediata-I. Ti deli proinzulinske molekule (arginin-lizin in arginin-arginin) imajo povečano občutljivost za delovanje proteaz, zaradi česar pride do pretvorbe proinzulina v insulin, pri čemer sta insulin in C-peptid v ekvimolarnih razmerjih.
Sekretarne granule vsebujejo proinzulin, vmesne oblike I in II, inzulin, C-peptid in cinkove ione, in ko zrnca zorejo, se količina proinzulina zmanjša in količina interakcij z kristali cinkovih ionov se poveča. Slednji so lokalizirani v središču granule in določajo povečano elektronsko gostoto med morfološkimi raziskavami trebušne slinavke. C-peptid se nahaja na obrobju granul. Ugotovljeno je, da je večina cinka v otočkih trebušne slinavke v zrncih in se sprosti v procesu izločanja insulina. Poleg insulina in C-peptida (94%) obstajajo proinzulin in intermediati I in II (okoli 6%), kot tudi cinkovi ioni v vsebini »zrele« sekrecijske granule. Večina cinka v otočkih trebušne slinavke je v granulah in, kot je navedeno zgoraj, se sprosti med izločanjem insulina.
Izločanje insulina poteka z emiocitozo: migracijo granul na membrano b-celic, združitvijo granul z celično membrano, raztapljanjem membrane na mestu stika in končno, emocitotično ekstruzijo granul - izločanje vsebine granul. Ta proces transporta zrnc do celične membrane poteka s pomočjo mikrotubulnega-vlažnega sistema. Mikrotubule nastanejo s polimerizacijo beljakovinskih (tubulinskih) podenot in v mnogih tipih celic so polimerizirajoči tubuli v dinamičnem ravnovesju z bazenom njihovih podenot. cAMP in kalcijevi ioni, ki vplivajo na izločanje insulina, spremenijo ravnotežje med podenotami in mikrotubulami (mikrotubule) v smeri polimerizacije mikrotubul. Možno je, da je ta učinek cAMP na sistem mikrotubul posredovan s fosforilacijo proteinov mikrotubul. Mikrotubule se lahko strgajo in sprostijo, premikajo granule proti plazemski membrani.
Mikrovilije (mikrofilamenti), ki so del mikrotubularno-viličnega sistema, se nahajajo na periferiji celice, tesno ob plazemski membrani. Ko se granulat, ki vsebuje inzulin, približa membrani mikroorganizmov, ga obdaja in pripelje do celične membrane, pri tem pa izvede procese njihovega združevanja in raztapljanja membrane na točki stika, s čimer olajša postopek iztiskanja - izpraznitev granulata, izvrženje vsebine navzven. Zaradi spremembe fizikalnih lastnosti medija se odstrani cink in kristalni insulin postane topen. Mehanizem izločanja insulina je prikazan na sliki 29. t
Shema 29. Shema biosinteze insulina in sekrecijski mehanizem beta celic.
Nahajajo se v proteinski sekrecijski granuli 3 (insulin, C-peptid in proinzulin), ki se razlikujejo v biološki aktivnosti in trajanju obstoja. Tako je razpolovna doba insulina 3-10 minut, C-peptid - približno 30 minut, proinzulin - približno 20-23 minut. Če je biološka aktivnost sprejeta kot 100%, potem ima proinzulin 10% aktivnost, vmesni-I - približno 25% in C-peptid nima takšne. Metode, ki so nam na voljo za vrednotenje biološke aktivnosti zgoraj navedenih bioloških snovi, dejansko kažejo, da je C-peptid biološko neaktivni del molekule proinzulina. Vendar pa je bilo v zadnjih letih dokazano, da uporaba C-peptida skupaj z insulinom za zdravljenje bolnikov z diabetesom, ki je odvisna od insulina, vodi v stabilizacijo vaskularnih zapletov sladkorne bolezni in pojav novih pojavov angiopatije. V primeru kršitve pretvorbe proinzulina v insulin (nezadostnost ustreznih proteaz), bo v obtok prišla velika količina proinzulina, ki ga lahko spremlja motnja presnove ogljikovih hidratov različne jakosti, do vključno diabetesa.
Mehanizem delovanja insulina. V skoraj vseh telesnih tkivih insulin vpliva na presnovo ogljikovih hidratov, maščob, beljakovin in elektrolitov, povečuje transport glukoze, beljakovin in drugih snovi skozi celično membrano. Insulin izvaja svoje biološko delovanje na celični ravni z ustreznim receptorjem.
Insulinski receptor je tetramerična proteinska struktura, ki je sestavni del celične membrane. Številne študije so pokazale, da receptor vključuje dve podenoti, od katerih je vsaka sestavljena iz dveh delov. Polipeptidna veriga a-podenote je sestavljena iz 719 aminokislinskih ostankov, molekulska masa (mol.m.) je 135,000 D. B-podenota vključuje 620 aminokislinskih ostankov in ima mol.m. 95000D.
Receptor opravlja tri glavne funkcije: 1) z visoko specifičnostjo, prepozna mesto vezave insulina v molekuli in izvaja integracijo z njim; 2) posreduje prenos ustreznega signala, katerega cilj je aktiviranje znotrajceličnih presnovnih procesov; 3) endocitoza (potopitev v celico) kompleksa hormonskega receptorja, ki vodi do lizosomske proteolize insulina s hkratnim vračanjem podenote v celično membrano.
Interakcija hormonoreceptorja se izvaja z a-podenoto receptorja, ki vsebuje vezavna mesta; B-podenota ima aktivnost tirozin-kinaze, ki se po vezavi na a-podenoto dviguje pod vplivom insulina.
Gen, ki je odgovoren za sintezo insulinskega receptorja, je lokaliziran na kratki roki 19. kromosoma. Razpolovna doba (obstoj) receptorja mRNA za insulin je 2 uri.
Elektronsko mikroskopske študije so pokazale, da se celoten kompleks po vezavi insulina na celični receptor potopi v citoplazmo, doseže lizosome, kjer se uniči. Razpolovna doba samega receptorja je 7-12 ur, v prisotnosti insulina pa se zmanjša na 2-3 ure, pri lizosomih pa insulin-receptorski kompleks disociira pod vplivom proteolitičnih encimov, receptor pa se vrne v celično membrano (shuttle function). Preden se receptor razgradi, ima čas, da se večkrat premakne od membrane do lizosomov in nazaj (recikliranje receptorja).
Transmembranska signalna transdukcija in mehanizem delovanja insulina nista popolnoma razumljena. Če je cAMP sekundarni posrednik za mnoge polipeptidne hormone, je transmisijski mehanizem delovanja insulina veliko bolj zapleten in v tem procesu ima kinazina proteinov receptorja insulina pomembno vlogo, ki katalizira prenos fosfatnih skupin iz ATP v hidroksilne aminokislinske ostanke v protein kinazah.
Interakcija insulina s receptorjem vodi do povečanja aktivnosti protein-kinaze C, fosforilacije receptorskih tirozinskih ostankov in stimulacije poznejšega samo-fosforiliranja receptorja. Poleg tega interakcija insulina s receptorjem vodi do stimulacije specifične fosfolipaze C, hidrolize glikozilfosfatidilinozitola in tvorbe dveh sekundarnih glasnikov: inozitol trifosfata in diacilglicerola. Inozitol trifosfat sprošča kalcij iz endoplazmatskega retikuluma. Diacilglicerol deluje na kalmodulin in protein kinazo C, ki fosforilira različne substrate, kar vodi do sprememb v aktivnosti celičnih sistemov.
Glavni učinek insulina je povečati prenos glukoze skozi celično membrano. Stimulacija insulina vodi do povečanja stopnje glukoze v celici 20-40 krat. Glukozo prenašamo skozi celično membrano s transporterji beljakovin. Pri stimulaciji z insulinom opazimo 5–10-kratno povečanje vsebnosti transportnih proteinov glukoze v plazemskih membranah, medtem ko se njihova vsebnost v intracelularnem bazenu zmanjša za 50-60%. Količina energije, ki je potrebna v obliki ATP, je potrebna predvsem za aktiviranje insulinskega receptorja in ne za fosforilacijo proteina transporterja. Stimulacija transporta glukoze poveča porabo energije za faktor 20–30, medtem ko je za premikanje transporterjev glukoze potrebno le majhno količino.
Prenos transporterjev glukoze v celično membrano se pojavi v nekaj minutah po interakciji insulina s receptorjem in nadaljnji stimulacijski učinek insulina je potreben za pospešitev ali ohranitev recikliranja transportnih proteinov.
Opredeljena sta bila dva razreda transporterjev glukoze: Na + -glukozni transporter in pet izooblik lastnih transporterjev glukoze (G. Bell et al., 1990). Po podatkih teh avtorjev se kot transporter glukoze Na +, oz. Simporter, izražajo posebne epitelijske cilijirane celice tankega črevesa in proksimalni tubuli ledvic. Ta beljakovina aktivno prenaša glukozo iz črevesnega lumna ali nefrona proti njegovemu koncentracijskemu gradientu z vezavo glukoze na tiste natrijeve ione, ki se prevažajo pod koncentracijskim gradientom. Koncentracijski gradient Na + vzdržujemo z aktivnim natrijevim transportnim proteinom skozi površino obrobnih ciliranih celic skozi membransko vezan ATPazo, ki je odvisen od Na +, K +. Molekula tega proteina - transporter je sestavljen iz 664 aminokislinskih ostankov, njegova sinteza je kodirana z genom, ki se nahaja na 22. kromosomu.
Drugi razred nosilcev glukoze predstavljajo lastni transporterji glukoze. To so membranski proteini, ki se nahajajo na površini vseh celic in transportirajo glukozo pod svoj koncentracijski gradient z ustrezno difuzijo, tj. s pasivnim transportom, pri katerem se translokacija glukoze po dvočlenski membrani celice pospeši z membransko vezano transportno beljakovino. Prenosniki glukoze prenašajo glukozo predvsem v celico, pa tudi v celico. Transporterji razreda II so vključeni tudi v znotrajcelično gibanje glukoze. Glukoza se absorbira na površini epitelnih celic, ki so obrnjene proti lumenu črevesja ali nefrona, z uporabo natrijevega transporterja glukoze.
Dejavniki, ki uravnavajo ekspresijo transporterjev glukoze, so insulin, rastni faktorji, peroralna zdravila, ki znižujejo raven sladkorja, vanadija, glukokortikoidov, cAMP, stradanja, diferenciacije celic in protein kinaze C.
GLUT-1 (eritrocitni tip) je prvi transporter kloniranih beljakovin. Gen, ki kodira ta protein, se nahaja na kromosomu I. GLUT-1 je izražen v mnogih tkivih in celicah: rdečih krvnih celicah, placenti, ledvicah, debelem črevesu. Po K. Kaestner et al. (1991), sinteza GLUT-1 in GLUT-4 v adipocitih je transkripcijsko regulirana s cAMP na recipročen način. Skupaj s tem se izražanje GLUT-1 v mišicah stimulira z inhibicijo N-povezanega glikoziliranja (F. Maher, L. Harrison, 1991).
GLUT-2 (vrsta jeter) se sintetizira samo v jetrih, ledvicah, tankem črevesu (bazolateralna membrana) in pankreatičnih b-celicah. Molekula GLUT-2 vsebuje 524 aminokislinskih ostankov. Gen, ki kodira ta protein, je lokaliziran na 3. kromosomu. Spremembe količine ali strukturne oblike GLUT-2 povzročajo zmanjšanje občutljivosti b-celic na glukozo. To se zgodi pri sladkorni bolezni tipa II, ko opazimo indukcijo izražanja GLUT-2 v proksimalnih tubulih ledvic, pri čemer se količina mRNA GLUT-2 poveča 6,5-krat, količina mRNA GLUT-1 pa zmanjša na 72% norme (JH Dominguez et al., 1991).
GLUT-3 (možganski tip) se izraža v mnogih tkivih: možganih, posteljici, ledvičnih, plodnih skeletnih mišicah (raven te beljakovine pri odraslih skeletnih mišicah je nizka). Molekula GLUT-3 sestoji iz 496 aminokislinskih ostankov. Gen, ki kodira ta protein, se nahaja na 12. kromosomu.
GLUT-4 (mišično-adipozni tip) najdemo v tkivih, kjer se transport glukoze hitro in znatno poveča po izpostavljenosti insulinu: skeletne bele in rdeče mišice, belo in rjavo maščobno tkivo, srčna mišica. Proteinska molekula je sestavljena iz 509 aminokislinskih ostankov. Gen, ki kodira GLUT-4, se nahaja na 17. kromosomu. Glavni vzrok celične rezistence na insulin pri debelosti in sladkorni bolezni, ki ni odvisna od insulina (NIDD), po W. Garvey et al. (1991), je pretranslacijska inhibicija sinteze GLUT-4, vendar je njena vsebnost v mišičnih vlaknih tipa I in II pri bolnikih z INDI z debelostjo in okvarjeno toleranco za glukozo enaka. Odpornost insulinskih mišic pri teh bolnikih verjetno ni povezana z zmanjšanjem števila GLUT-4, ampak s spremembo njihove funkcionalne aktivnosti ali motnje translokacije.
GLUT-5 (intestinalni tip) najdemo v tankem črevesu, ledvicah, skeletnih mišicah in maščobnem tkivu. Molekula tega proteina je sestavljena iz 501 aminokislinskih ostankov. Gen, ki kodira sintezo beljakovin, se nahaja na kromosomu 1.
Po interakciji insulina s receptorjem se v celico vnese hormonski receptorski kompleks. Ta proces vključuje invaginacijo membranskega mesta, kjer je združen insulinski receptorski kompleks, in tvorbo pinocitotične vezikule, ki se odcepi od membrane in vstopi v celico. Postopek je hlapen in količina absorbiranega hormonskega receptorskega kompleksa je sorazmerna s količino insulina, vezanega na plazemsko membrano. To kaže, da je integracija odločilna in kontrolna točka tega procesa. Običajno se endocitna vezikula združuje z lizosomi, ki se nahajajo v Golgijevem kompleksu, kjer se hormonski receptorski kompleks razgradi in receptor razreže, kar se vrne v celično membrano. Postopek recikliranja receptorjev insulina, translokacije in kroženja proteinov nosilcev glukoze ima veliko skupnih značilnosti. Zlasti je za premikanje teh substratov v obeh smereh potrebna določena količina energije, celoten cikel recikliranja traja 5-10 minut, intenzivnost teh procesov pa se zmanjšuje, ko se temperatura inkubacijskega medija zmanjšuje.
Razgradnja receptorsko povezanega hormona in insulin-induciranega zmanjšanja koncentracije receptorjev (tako imenovani fenomen reguliranega zmanjšanja ali znižana regulacija) so medsebojno povezani procesi. Obstaja stanje dinamičnega ravnovesja med hitrostjo vnosa kompleksov inzulinskih receptorjev, njihovo razgradnjo in recikliranjem, ponovno vključitvijo v strukturo membrane in hitrostjo njihove sinteze. To potrjuje dejstvo, da je koncentracija insulina, ki je potrebna za začetek zmanjševanja koncentracije receptorjev, obratno sorazmerna z velikostjo in hitrostjo vnosa hormona v celico; v pogojih, ki povzročajo zmanjšanje števila receptorjev, se poveča hitrost pinocitoze v celici.
Delovanje insulina se začne s procesom združevanja z a-podenoto receptorja. Oblikovanje kompleksa insulin-receptor je glavna točka nadaljnje manifestacije številnih bioloških učinkov inzulina. Vezava insulina na receptor vodi do njegove samofosforilacije s sodelovanjem receptorske proteinske kinaze, ki se pojavi pred ali med absorpcijo insulin-receptorskega kompleksa. Tako aktivirani receptor, ki vključuje fosfolipazo C, prispeva k hidrolizi membranskih fosfolipidov (glikozilfosfatidilinozitol), ki ga spremlja tvorba inozitol trifosfata in diacilglicerola. Aktivirani receptor sproži verigo zaporedne fosforilacije drugih proteinov, vključno s serinsko kinazno aktivnostjo. Lahko vpliva tudi na GTP-vezavne beljakovine ali cAMP, kar vodi do aktivacije fosforilacije / defosforilacije, stimulira fosfodiesterazo, zmanjša aktivnost protein-kinaze in povzroči spremembo funkcije celične membrane.
Hkrati proces uvajanja kompleksa insulin-receptor v celico vpliva na endoplazmatski retikulum in aktivira recirkulacijo transportnih proteinov glukoze v celico. Isti kompleks komunicira z mikrosomi, lizosomi in jedrskimi strukturami. Po disociaciji se receptor vrne na celično membrano, inzulin pa aktivira procese defosforilacije jedrskih beljakovin, spremeni presnovo mRNA, kar vodi do povečanja sinteze beljakovin in drugih "poznih" učinkov biološkega delovanja insulina.
Večina insulina se presnavlja v jetrih in v enem prehodu se v njem ohrani 40-60% hormona iz portalne vene.
Približno 40% insulina (po mnenju nekaterih avtorjev, 15-20%) je inaktivirano z ledvicami. Opozoriti je treba, da se pri ledvični insuficienci absorpcija in razgradnja insulina za ledvice zmanjšata na 9-10%, zato se pri bolnikih z diabetesom mellitusom pri ledvični insuficienci potreba po insulinu zmanjša. Vloga ledvic pri inaktivaciji eksogenega insulina je velika, saj, ker se absorbira iz mesta injiciranja, insulin vstopa v velik krog oskrbe s krvjo in ledvic, endogeni insulin pa najprej vstopi v jetra in šele nato v manjši krvni obtok in ledvice. V ledvicah se insulin filtrira v glomerulih, v proksimalnih tubulih pa se skoraj popolnoma reabsorbira in uniči s proteolitičnimi encimi, pri čemer praktično ni prisotna endosomalno-lizosomska inaktivacija insulina v ledvičnih tubulih.
Stanje presnove ogljikovih hidratov je določeno s številom receptorjev in njihovo sposobnostjo vezanja z insulinom. Tako v adipocitih, do 50.000 receptorjev na celični padec, v hepatocitih, do 250.000, v monocitih in eritrocitih, za red velikosti manj.
Funkcija b-celic je ohranjanje energetske homeostaze v telesu, energijski receptorji teh celic pa zaznavajo minimalna odstopanja v spremembi vsebnosti kaloričnih molekul v krvi, ki vključujejo glukozo, aminokisline, ketonska telesa in maščobne kisline. Fiziološke koncentracije D-glukoze, L-aminokislin, ketonskih teles in maščobnih kislin stimulirajo izločanje insulina, metaboliti (laktat, piruvat, glicerin) pa ga ne vplivajo. Poudariti je treba, da se stimulativni učinek ketonskih teles, maščobnih kislin in aminokislin pojavlja pri določeni (sublimirajoči) ravni glukoze in v zvezi s tem bi bilo bolj primerno, da bi te snovi imenovali sekretagogi, ki so odvisni od glukoze.
Vsebnost glukoze v krvnem serumu je odraz stanja dveh nenehno spreminjajočih se procesov, ki sta pod stalnim nadzorom insulina: uporaba glukoze v tkivih in glukoza, ki vstopa v krvni obtok.
Glukoza, ki vstopa v kri iz prebavil, prispeva k pomembnejšemu sproščanju insulina iz b-celic trebušne slinavke in, seveda, k višji ravni insulina v krvnem serumu v primerjavi z enako količino glukoze, vendar intravensko. Ta razlika v sproščanju insulina kot odziv na enako količino glukoze je posledica dejstva, da je glukoza, ki je vstopila v prebavni trakt, stimulirala izločanje insulina ne samo s povišanjem ravni v krvi, temveč tudi z aktiviranjem mehanizma, ki vključuje izločanje številnih hormonov prebavil: gastrin, sekretin, pankreozimin, glukagon, želodčni inhibitorski polipeptid, glukoza-odvisen insulinotropni peptid.
Beljakovine in aminokisline spodbujajo tudi sproščanje insulina. Od amino kislin imajo arginin in lizin najbolj izrazit učinek na izločanje insulina.
Pri nadzorovanju izločanja insulina je pomembno mesto namenjeno drugim dejavnikom - vplivu simpatičnega in parasimpatičnega živčnega sistema, hormona rastnega hormona, hormonov nadledvične skorje, placentnega laktogena, estrogena itd.
Izločanje insulina kot odziv na stimulacijo glukoze je dvofazna reakcija, sestavljena iz stopnje hitrega, zgodnjega sproščanja insulina, ki se imenuje prva faza izločanja (trajanje je 1-3 minute), in druge faze (trajanje je 25-30 minut).
Mehanizem za sproščanje insulina je večkomponentni sistem, v katerem igrajo glavno vlogo cAMP in kalcijevi ioni. Aktivacijo procesov sproščanja insulina spremlja povečanje koncentracije intracelularnega kalcija. Pod vplivom glukoze se povečuje pretok kalcija iz zunajcelične tekočine v celico. Hitrost njegove vezave na kalmodulin in disociacija kompleksa kalcijevega-kalmodulina se spremenita.
Glukagon Kmalu po prejemu komercialnih pripravkov insulina je bilo ugotovljeno, da pankreatični ekstrakti vsebujejo faktor, ki povzroča hipoglikemijo, glukagon. Glukagon je polipeptid z naslednjim zaporedjem 29 aminokislinskih ostankov: NH2-His-Ser-Gly-Gly-Tre-Fen-Tre-Ser-Asp-Tyr-Ser-Liz-Tyr-Ley-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala- Gly-Asp-Fen-Val-Gln-Tri-Leu-Met-Asn-Tre-CO2N.
Poudariti je treba, da imajo glukagon človek, prašiči in govedo enako aminokislinsko zaporedje. Molk glukagon 3485 D. V kristalinični obliki je glukagon trimer z visoko vsebnostjo sekundarne strukture.
V procesu biosinteze glukagona se proglukagon najprej oblikuje z mol.m. 18000 D in razpolovno dobo približno 1 uro. Presnova in razgradnja glukagona se pojavita v jetrih in ledvicah.
Glukagon, ki ga izločajo a-celice Langerhansovih otočkov, najprej vstopi v medcelični prostor in intersticijsko tekočino, nato pa s krvjo skozi portalno veno v jetra, kjer poveča glikogenolizo, zmanjša izkoriščenost glukoze in sintezo glikogena, poveča glukoneogenezo in nastajanje ketonskih teles. Kumulativni učinek teh učinkov je povečanje nastajanja in sproščanja glukoze iz jeter. V perifernih tkivih ima glukagon lipolitični učinek, povečuje lipolizo, zmanjšuje lipogenezo in sintezo beljakovin. Lipolizo aktivira hormonsko občutljiva lipaza.
Možno je, da se glukagon v telesu transportira v stanju, ki je povezano z globulini. To pojasnjuje zlasti podatke, ki kažejo, da je polovični čas izginotja glukagona v plazmi od 3 do 16 minut. Proste oblike glukagona se hitro presnavljajo in odstranjujejo iz krvi, medtem ko se glukagon, vezan na beljakovine plazme, presnavlja počasneje. Koncentracija glukagona v portalni veni je od 300 do 4500 pg / ml, medtem ko v periferni krvi doseže 90 pg / ml, v odgovor na dajanje arginina ali pankreozimina pa se poveča na 1200 pg / ml.
Glukagonski receptorji, izolirani iz plazemske membrane plazemskih podgan, pripadajo glikolipoproteinom (mol.m. okoli 190.000 D) in so sestavljeni iz več podenot (mol.m. približno 25.000 D). Sposobnost glukagonskih receptorjev za interakcijo z ustreznim hormonom je spremenljiva in je odvisna od več dejavnikov. Vezava glukagona na receptorje se zmanjša s hiperglukagemijo, ki jo povzroči dolgotrajno stradanje, pomanjkanje insulina ali eksogeno dajanje glukagona. Kljub tej povratni regulaciji pa se proces aktiviranja adenilat ciklaze pod vplivom glukagona ne spremeni. To stanje se doseže z dejstvom, da preostali receptorji pridobijo povečano sposobnost kompleksnosti s hormonom.
Glavni glikogenolitični učinek glukagona je v jetrih, kjer se veže na receptorje za hepatocite in aktivira adenilat ciklazo, ki pretvarja ATP v cAMP. Nato aktiviramo cAMP-odvisno proteinsko kinazo, ki stimulira kinazno fosforilazo. Slednji pretvarja neaktivno fosforilazo v njeno aktivno obliko (fosforilaza A), pod vplivom katere se glikogenoliza pospešuje. Poleg tega protein kinaza inaktivira glikogen sintazo, zaradi česar se sinteza glikogena upočasni.
Uničenje glukagona se pojavi v jetrih in ledvicah. Enzimski sistem, ki uničuje glukagon po enem podatku, se razlikuje od glutation-insulin-transhidrogenaze; pri drugih je insulin-specifična proteza vključena v uničenje insulina in glukagona. Približno 0,5 mg / dan glukagona, ki ga izločajo a-celice, se izloča z žolčem.
Dolgo časa je veljalo, da je poleg otočkov trebušne slinavke glukagon tvorjen z endokrinimi celicami prebavnega trakta in je bil identificiran kot glukagonsko podobna imunoreaktivnost, ki ima različne molekulske mase in lastnosti. Glukagonsko podobna imunoreaktivnost ima nekatere lipolitične in glikogenolitične lastnosti, spodbuja sproščanje insulina, veže inzulinske receptorje. Peptid, identificiran iz tega ekstrakta, smo imenovali proglukagon ali gligentin. Šele v zadnjih letih je jasno razvidno, da proglukagon v pankreatičnih a-celicah in proglukagon v črevesnih endokrinih L-celicah izvira iz enega gena in da se identična mRNA prevede v obe tkivi. Vendar pa je posttranslacijska obdelava v teh tkivih različna, kar ima za posledico glukagon v a-celicah in glukagon-podoben peptid-1 (GLP-1) v endokrinih celicah črevesja, ki ima popolnoma nasprotne lastnosti. Je anabolični hormon, ki spodbuja izločanje insulina in spodbuja absorpcijo glukoze po obroku. Glukagon, kot je navedeno zgoraj, je katabolni hormon in je pomemben v času tešče, pri čemer se izvaja razgradnja glikogena v jetrih, sproščanje glukoze v krvni obtok in vzdrževanje njegove ravni v normalnih mejah. Peptid-1, podoben glukagonu, je torej inkretin in v povezavi z inhibitornim peptidom želodca (GIP) stimulira izločanje insulina po obroku. Glukagon-podoben peptid-1, ko ga dajemo bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2, obnovi njihov prvi in nadaljnji vrh izločanja insulina, kar vodi do normalizacije presnove ogljikovih hidratov.
Kot že omenjeno, glukagon ima glikogenolitične in glukoneogene lastnosti. V tem pogledu je njena glavna vloga v telesu uravnavanje nastajanja in sproščanja glukoze iz jeter, da se ohrani glukoza in homeostaza krvi, da se ustrezno oskrbita tkiva centralnega živčnega sistema, ki ga uporabljajo kot energetski material s hitrostjo 4 g / h. A-celice, kot tudi b-celice, so občutljive na minimalne spremembe v ravni glukoze v krvi in v zunajceličnem prostoru, odvisno od tega, kako se ustrezno spreminja hitrost izločanja insulina ali glukagona. Ti odnosi so prikazani v diagramu 30. t
Shema 30. Sodelovanje insulina in glukagona v homeostazi glukoze.
Tako je raven glukoze v krvi v glavnem podprta z izločanjem insulina in glukagona. V obdobju stradanja ali omejitve vnosa ogljikovih hidratov po 40 do 48 urah se vsebnost glukagona v krvi poveča za 50-100% v primerjavi s koncentracijo na prazen želodec. Te spremembe izločanja glukagona spremlja znižanje koncentracije insulina v krvi, zato se razmerje med vrednostmi insulina in glukagona zmanjša na 0,4 (v normalnih pogojih 3,0). Povečanje tvorbe glukagona vodi v povečanje glikogenolize in glukoneogeneze ter zmanjšanje zalog glikogena. Zmanjšano izločanje insulina spodbuja lipolizo, zato je za pretvorbo prostih maščobnih celic v ketonska telesa potrebno povečano izločanje glukagona. V normalnem stanju, z ustrezno funkcijo a- in b-celic, se hipoglikemija ne razvije tudi pri daljšem postu.
Hiperglikemija zmanjša izločanje glukagona, vendar mehanizem tega delovanja še ni vzpostavljen. Obstajajo nasveti, da a-celice vsebujejo specifične gluoreceptorje, ki so občutljivi na spremembe ravni glukoze v krvi in, ker se povečujejo, zmanjšajo nastanek in izločanje glukagona. Možno je, da to zmanjšanje izločanja glukagona s povečanjem ravni glukoze povzroči povečana proizvodnja in sproščanje insulina kot odziv na povečano raven glukoze v krvi.
Sprejem ali infuzija aminokislin tudi spodbuja sproščanje glukagona, medtem ko povečanje koncentracije prostih maščobnih kislin v krvi zmanjša raven glukagona v plazmi.
Gastrointestinalni hormoni imajo velik vpliv na izločanje glukagona. Torej, gastrin, nevrotensin in snov P, bombenzin, pankreoimin-kolecistokinin, želodčni inhibitorski polipeptid, vazoaktivni črevesni polipeptid povečajo proizvodnjo glukagona in sekretin zavira njegovo sproščanje.
Med stresom in podaljšano vadbo se izločanje glukagona poveča in sproščanje insulina se zmanjša.
Uvedba L-DOPA poveča raven glukoze, inzulina in glukagona pri zdravih posameznikih, verjetno s spodbujanjem dopaminergičnih receptorjev v hipotalamusu ali a- in b-celicah v pankreasnih otočkih, medtem ko serotonin zavira sekrecijsko aktivnost celic.
Somatostatin. Prvič je bil izoliran somatostatin iz gopothalamusa ovc R. Guillemin et al. leta 1973. Ta hormon hipofize zavira spontano sproščanje rastnega hormona iz somatotrofov anteriorne hipofize. Zgoraj je bila predstavljena značilnost hipotalamičnega hormona somatostatina in opisan mehanizem njegovega delovanja. Somatostatin se poleg hipotalamusa proizvaja tudi v d-celicah Langerhansovih otočkov. Te celice zavzemajo vmesni položaj med celicami, ki se nahajajo na obrobju otoka, in b-celicami, ki so skoncentrirane v osrednjem delu otoka. D-celice izvajajo edinstveno (tako imenovano parakrino) funkcijo: izvajajo lokalno delovanje s prenosom (transportiranjem) hormonov neposredno iz celice v celico. Elektronsko mikroskopske študije so odkrile te povezovalne mostove med celicami, ki omogočajo, da se hormoni z molekulsko gostoto manj kot 800 D premaknejo iz ene celice v drugo, po možnosti brez sproščanja hormona v zunajcelični prostor.
Somastotin zavira izločanje insulina in glukagona pri ljudeh in živalih. Sproščanje somatostatina stimuliramo z uvedbo levcina, arginina, glukoze, pankreoimin-kolecistokinina, gastrina, želodčnega inhibitornega polipeptida, sekretina in cAMP. Norepinefrin in diazoksid zavirata sproščanje somatostatina. Kot je navedeno zgoraj, somatostatin, ki deluje na prebavni trakt, zavira sproščanje gastrina in izločanje klorovodikove kisline, stimulirano z gastrinom, sproščanje pankreozimin-kolecistokinina, krčenje žolčnika, črevesno absorpcijo in hitrost pretoka krvi v žilah prebavil.
Stimulacija somatostatina s gastrointestinalnimi hormoni in, nasprotno, inhibicija somatostatina s tipom "povratne informacije" omogoča uravnavanje hitrosti absorpcije hranil iz prebavil, ob upoštevanju njihove kvalitativne sestave.
Vnos hrane v prebavnem traktu povzroči izločanje gastrointestinalnih hormonov (zlasti somatostatina), ki vplivajo na aktivnost a- in b-celic otočnega aparata trebušne slinavke, katerega funkcionalna aktivnost je namenjena vzdrževanju ravni glukoze v krvi v normalnih mejah.
Pri nekaterih patologijah je opaziti spremembo v izločanju somatostatina. Tako se pri miših z debelostjo in hiperglikemijo ugotovi zmanjšanje vsebnosti somatostatina in zmanjšanje števila b-celic v Langerhansovih otočkih in obratno pri bolnikih, ki imajo insulin-odvisen diabetes mellitus, in pri podganah z uničenjem b-celic s d-celično streptozotocinom. povečala, kar kaže na njihovo povečano funkcionalno aktivnost.
Opisani tumorji insularnega aparata trebušne slinavke, sestavljeni iz d-celic (somatostatinoma). Ravni inzulina in glukagona v serumu bolnikov s takimi tumorji so močno zmanjšani: zazna se zmerna diabetes mellitus brez znatne hiperglikemije in ketoze.
Pankreasni polipeptid. Izloča se v PP-celicah Langerhansovih otočkov, ki se nahajajo predvsem na obrobju otoka, in je polipeptid, ki sestoji iz 36 aminokislinskih ostankov in ima mol.m. 4200 D. Hiperplazija celic, ki izločajo pankreasni polipeptid, so odkrili v trebušni slinavki oseb, ki trpijo za insulinom odvisno sladkorno boleznijo. Manj pogosto se takšna hiperplazija nahaja v trebušni slinavki pri sladkorni bolezni, ki ni odvisna od insulina.
Polipeptid trebušne slinavke stimulira izločanje želodčnega soka, vendar zavira njegovo izločanje, spodbuja ga pentagastrin, antagonizira holecistokinin in zavira izločanje trebušne slinavke, ki jo stimulira holecistokinin. Vsebina pankreasnega polipeptida v serumu zdravih posameznikov na prazen želodec je približno 80 pg / ml. Kot odziv na vnos mešanih živil je bila opažena značilna dvofazna krivulja izločanja pankreasnega polipeptida in njena raven v krvnem serumu se je v primerjavi s prvotno povečala za 8-10 krat. Sprejemanje glukoze, maščobe spremlja tudi povečanje koncentracije pankreasnega polipeptida v krvi, medtem ko intravensko dajanje teh snovi ne spremeni izločanja hormona. Uvedba atropina ali vagotomije blokira izločanje pankreasnega polipeptida kot odziv na vnos hrane in obratno, stimulacija vagusnega živca, kot tudi uvedba gastrina, sekretina ali holecistokinina spremlja povečanje serumske ravni tega hormona. Ti podatki nakazujejo, da so v regulaciji sekrecije pankreasnega polipeptida vključeni gastrointestinalni hormoni in parasimpatični živčni sistem. Presnovni in funkcionalni vidiki delovanja pankreasnega polipeptida še niso popolnoma jasni. Pri hormonsko aktivnih tumorjih trebušne slinavke (insulinoma, glukagonom) so opazili povečanje njegovega izločanja z Werner-Morrisonovim sindromom in gastrinomom.