Uporaba encimov za kompenzacijo prirojene ali pridobljene funkcionalne insuficience nekaterih organov, kot je trebušna slinavka, se izvaja že dolgo časa; vendar pa je potrebno povečanje količine encima doseči z uvajanjem od zunaj.
Popolna odsotnost encimov trebušne slinavke je zelo redka, vendar se mora zdravnik pogosto soočiti z njihovo pomanjkljivostjo. Določeni simptomi kažejo, da se encimi, ki razgrajujejo (razgradijo) beljakovine, maščobe ali ogljikove hidrate, tvorijo v nezadostnih količinah ali preveč hitro inaktivirajo. To in drugo vodi do slabe prebave hrane, včasih njenih posameznih vrst.
Motnje hranjenja, povezane z nezadostno sintezo encimov, se pojavljajo pri mnogih pogostih boleznih, kot tudi pri posameznih poškodbah trebušne slinavke, jeter in prebavnega trakta.
Zdravila, ki vsebujejo pepsin in klorovodikovo kislino, se že vrsto let uporabljajo pri zdravljenju želodčnih bolezni. Ta sredstva pred uporabo drugih encimskih pripravkov se uporabljajo v medicini. Imajo ugoden učinek pri nizki kislosti želodčnega soka. Normalizacija kislosti zagotavlja optimalen pH za aktivnost pepsina.
Za nadomestno zdravljenje z nezadostno funkcijo trebušne slinavke so posebej pomembne tri skupine encimov. V prodaji je veliko zdravil, ki vsebujejo te encime. Glavna sestavina teh mešanic je najpogosteje prašek iz posušene trebušne slinavke, ki mora očitno vsebovati fiziološko ustrezno kombinacijo encimov, ki razgrajujejo beljakovine, maščobe in ogljikove hidrate. V nekaterih pripravkih se jim lahko dodajo žolčne kisline in soli ali njihovi derivati, kot tudi pepsin.
Takšni encimi z zelo specifičnim delovanjem lahko ublažijo manifestacije bolezni, spremenijo prebavne procese v želeni smeri, na primer, da pospešijo počasno prebavo določenih hranil, preprečijo razvoj vetrovanja in drugih simptomov »prebavne motnje« itd. Včasih je potrebno jemati peroralne encime. zaščitite jih s pepsinom in klorovodikovo kislino, ki jih delno ali popolnoma uničite v želodcu. Lahko jih celo pripravite tako, da se encim sprosti v določenem delu prebavnega trakta. Poleg tega je čas jemanja zdravila pogosto predpisan tako, da se aktivni prebavni encim sreča s hrano ob pravem času in na pravem mestu. Prebavni učinek encimov trebušne slinavke se pogosto poveča z dodajanjem ustreznih encimov rastlinskega izvora [3]. Zanesljivost doziranja in posledični učinek je možna le s standardizacijo aktivnosti posameznih encimov [1, 2, 4].
Obstaja dolg seznam indikacij za encimsko nadomestno zdravljenje. Tu ne moremo pokriti celotnega velikega območja prebavnih in presnovnih motenj, upoštevati vse različne indikacije in razpoložljiva zdravila. Več naključno izbranih primerov lahko zagotovi vpogled v terapevtske možnosti.
Prebavne motnje so lahko povezane z različnimi boleznimi jeter, žolčnika, trebušne slinavke, samega prebavnega trakta in mnogih drugih patoloških stanj, ki jih spremljajo dispeptični simptomi. Nekateri med njimi so tesno povezani s pomanjkanjem nekaterih encimov. Enzimska terapija pozitivno vpliva na večino teh bolezni, tudi če ni očitnega pomanjkanja encimov.
Seveda je encimska terapija primerna po operacijah na trebušni slinavki in pri kroničnem pankreatitisu, za prebavne motnje v starosti in za motnje, ki jih povzročajo nekatera sodobna zdravila ali trenutno običajna živila.
Profilaktična uporaba encimov je indicirana pri uživanju velikih količin mastne hrane ali težko prebavljivih živil.
Dolgotrajna redna uporaba encimov trebušne slinavke (pankreatin) med obrokom lahko ugodno vpliva na delovanje trebušne slinavke.
Prebavne motnje, ki jih povzročajo maščobna živila, so zelo pogoste in so povezane z disfunkcijo žolčnika ali jeter in v mnogih primerih s pomanjkanjem funkcije trebušne slinavke. Različni pripravki, ki vsebujejo encime trebušne slinavke, včasih z dodatkom lipaze iz gliv, preprečujejo pojav neprijetnih simptomov po jedi ali napadi bolečine v žolčniku.
Napenjanje, prelivanje ali neugodje v srcu po zaužitju, če niso povezani z običajno živčno aerofagijo, so večinoma posledica fermentacije, običajno pa je te simptome mogoče preprečiti ali zmanjšati s pomočjo pripravkov, ki vsebujejo amilaze, najpogosteje pripravljene iz gobnih ekstraktov. Pepsina in pankreatina (v tabletah brez lupine) ne smemo jemati skupaj, ker je optimalni pH za njih tako različen, da ne morejo delovati hkrati.
Reference
1. Bamann, E., itd., Arznei-Forsch. (Drug. Res.), 4, 35 (1954).
2. Dirr W 'Munchn. Med. Wschr., P. 1750, 1936.
3. Klucken M. itd., Z. klin. Med., 153, 527 (1956).
4. Merten H „Dtsch. Z. Verdauungskr., 10, 159 (1950).
Encimska nadomestna terapija
- sposobni normalizirati stanje prehranskega statusa, na primer raven maščob topnih vitaminov, prealbumin in feritin, vključno z in pri bolnikih brez očitne steatorrhee [58, 61], da bi preprečili razvoj osteoporoze zaradi malabsorpcije vitamina D [80, 113];
- izboljšuje kakovost življenja v CP (UD 4 - Dok. D).
Klinične indikacije za encimsko nadomestno zdravljenje: t
- dolg potek CP (več kot petletna zgodovina) [63],
- stanje po operaciji na trebušni slinavki z znaki eksokrine insuficience (UD5 - dok. B).
Bolnikom s klinično težko steatorrojo (neobdelano, z visokim sijajem, fetidnim stolom v velikih količinah) se priporoča, da na podlagi kliničnih podatkov dodelijo encime trebušne slinavke [74]. Pri CP z znaki prehranske pomanjkljivosti (hujšanje, mišična hipotrofija, osteoporoza, znaki hipovitaminoze) se lahko terapija z nadomestnim encimom pokaže tudi brez preverjanja steatorrhe z uporabo kvantificirane izgube maščobe z blatom [63, 74].
Mikro tablete in mini obložene enterično obložene membrane so učinkovitejše pri zdravljenju tablet steatorrhea, ker je izločanje lipidov preprečeno s kislino v želodcu in je izboljšana farmakokinetika, ki zagotavlja bolj verjeten stik encimov s timusom in večjo kontaktno površino [95]. Mini-mikro-sfere v premeru od 1,0 do 1,2 mm se istočasno izpraznijo s hrano. Njihova učinkovitost je 25% višja od mikrotablet 1,8–2,0 mm [58, 96] (UD 1b - dok. A).
Tako bo izbira zdravila zagotovo vplivala na napovedovanje učinkovitosti encimske nadomestne terapije. Vsebina lipaze, proteaze in amilaze ni enaka pri različnih pripravkih pankreatina. Bolnik naj prejme vsaj 25 - 40000 enot lipaze za glavni obrok in 10 - 25000 enot lipaze za vmesni sprejem [35, 74, 100] (UD2b - dok. B). Učinkovitost encimske nadomestne terapije je večja, kadar se encimi dajo med ali takoj po obroku [59] (UD2b - dok. B).
Merila za ocenjevanje učinkovitosti imenovanja encimov trebušne slinavke so običajno klinični kazalci: ustavitev driske, normalizacija dispeptičnih simptomov in trofološki status [74]. Pri bolnikih brez učinka zdravljenja se lahko uporabijo laboratorijske metode nadzora: kvantitativno določanje nevtralnih maščob v blatu in respiratorni test z označenim C13-trioleinom [61, 71]. Za določitev učinkovitosti nadomestnega zdravljenja lahko uporabite tudi kazalnike trofološkega statusa (raven retinol-vezavnega proteina, transtiretin, absolutno število limfocitov brez drugih razlogov za limfocitopenijo) [13]. Dodelitev povprečno 40.000 ie lipaze na obrok za eno leto vodi do normalizacije absorpcije maščob, občutnega povečanja telesne mase, normalizacije ravni vezave beljakovin na retinol in prealbumina pri večini bolnikov s CP [61].
Bolnikom z dolgotrajnimi simptomi, kljub visokim odmerkom encimskih preparatov, je treba predpisati zdravila, ki zavirajo kislo proizvodnjo želodca [95] za izboljšanje emulgiranja maščob [58, 60] (UD 2a - dok. C). Prednostna zdravila so standardne doze IPP. Obstaja več predhodnih študij, ki dokazujejo učinkovitost takšne taktike [11, 12]. V primeru vztrajne steatorrhe je treba izključiti tudi druge vzroke za drisko, še posebej, kar je povezano s prekomerno rastjo bakterij v tankem črevesu, ki se pogosto pojavi med CP [141], invazijami praživali in celiakijo.
Ustrezno nadomestno zdravljenje z encimi trebušne slinavke bistveno izboljša kakovost življenja bolnikov z EPN; ugotovljena je bila pomembna povezava med izboljšanjem kakovosti življenja in telesne teže ali zmanjšanjem izločanja maščob z blatom [52].
• Priporočljivo je, da se delno prehranjevanje z nizko vsebnostjo maščob, visoko vsebnostjo beljakovin in ogljikovih hidratov. Stopnja omejevanja maščob je odvisna od resnosti malabsorpcije in učinkovitosti encimske nadomestne terapije.
• Bolnikom s kliničnimi manifestacijami insuficience izločajoče funkcije trebušne slinavke svetujemo, da predpišejo nadomestno zdravljenje z encimi.
• Pri zdravljenju malabsorpcijskih mikrotablet in minimikrosfer, ki so enterično obložene, so učinkovitejše od nezaščitenih sredstev.
• Priporočeni najmanjši odmerek je 25.000 do 40.000 enot lipaze za glavni obrok in 10.000 do 25.000 enot lipaze za vmesni obrok.
• Učinkovitost zdravljenja lahko določimo z povečanjem telesne mase in zmanjšanjem simptomov; Morebitne dvome o učinkovitosti zdravljenja je treba obravnavati kot indikacije za laboratorijsko in instrumentalno kontrolo encimske nadomestne terapije.
• Za dosego maksimalnega učinka encimske nadomestne terapije je treba odmerek skrbno izbrati.
• Bolnikom z dolgotrajnimi simptomi, kljub prejemanju maksimalnih odmerkov encimskih pripravkov, prevlečenih z enterično membrano, je treba predpisati terapijo, ki zavira izločanje želodca (IPP).
Enzimska terapija
Prebava je niz fizikalnih, kemičnih in fizioloških procesov, ki zagotavljajo predelavo in preoblikovanje živilskih izdelkov v preproste kemične spojine, ki jih lahko absorbirajo celice v telesu. Ti procesi potekajo v določenem zaporedju v vseh delih prebavnega trakta, ki ga zagotavljajo regulativni mehanizmi različnih ravni.
Najpomembnejšo vlogo v procesih prebave igrajo encimi. Zato so ena od osnovnih skupin zdravil, ki se uporabljajo pri njeni kršitvi, encimski pripravki.
Glede na sestavo lahko encimske pripravke razdelimo v več skupin:
1. vsebuje izvlečke želodčne sluznice, katerih glavna sestavina je pepsin - eden glavnih encimov prebavnega trakta (Abomin, Acidin-pepsin, Pepsidil, Pepsin);
2. Pankreatični encimi, ki vsebujejo različne kombinacije - amilaza, lipaza, tripsin (Creon, Pancytrat, Pancreatin, Mezim forte, Trifmente, itd.);
3. slovnica - ki vsebuje pankreatin, sestavine žolča, hemicelulaza (digestal, festal, enzistal itd.);
kombinirani (Panzinorm Forte, Pankreoflat itd.).
Droge prve skupine nadomestijo kršitve sluznice želodca. Pepsin, katepsin, peptidaze, ki vsebujejo razgradijo skoraj vse naravne beljakovine. Ta zdravila se uporabljajo predvsem pri hipoakidnem gastritisu.
Priprave druge skupine so namenjene za nadomestno zdravljenje v primeru kršitev eksokrine funkcije trebušne slinavke. Imeti morajo naslednje lastnosti: visoko specifično lipazno aktivnost, odpornost proti želodčnemu soku, sposobnost hitrega evakuacije iz želodca in mešanje s himusom, hitro sproščanje aktivnih encimov v tankem črevesu, aktivno sodelovanje v trebušni prebavi.
Dolgo časa se pri zdravljenju eksokrine insuficience trebušne slinavke uporabljajo encimski pripravki, ki so pilule ali tablete s premerom 5 mm ali več (Pancreatin, Mezim forte, Triferment, itd.). Vendar pa lahko iz želodca hkrati z živilom v dvanajstniku vnesete trdne delce, ki niso večji od 2 mm. Večji delci, zlasti pripravki v obliki tablet in tablet, se evakuirajo med med-prebavnim obdobjem, ko v dvanajstniku ni drobovja. Pomanjkanje istočasnega vstopa v čreva tradicionalnih encimskih pripravkov in hrane povzroči, da njihov nadomestni učinek ni zadosten.
Še ena negativna značilnost njih je nezmožnost predpisovanja celih tablet in tablet za dojenčke in majhne otroke, ko pa so razdeljene ali zdrobljene, se poškoduje membrana, ki je odporna na kislino, kar vodi do izrazite izgube aktivnosti pankreatina v želodcu.
Eno od zdravil, ki izpolnjuje sodobne zahteve, je CREON (CREON 10.000 in CREON 25.000). V fizioloških razmerjih vsebuje lipazo, amilazo, fosfolipazo, tripsin, kimotripsin, elastazo, karboksipetidazo A in B, kolagenazo.
Za Creon je značilna hitra in enakomerna porazdelitev učinkovine v želodec s popolno zaščito encimov pred inaktivacijo želodčne kisline s kislino. To dosežemo z polnjenjem želatinske kapsule z mikrogranulami s pripravki pankreatina (premer mikrosfer od 0,8 do 1,25 mm), prekrito z enterično obloženo lupino. Raztopimo v želodcu v nekaj minutah, kapsula sprosti mikrogranule, ki ohranijo odpornost proti delovanju visoko kislega želodčnega soka za 2 uri.. Mikrogranule enakomerno pomešajo z želodčnim chyme in evakuirajo z njim v tanko črevo, kjer se hitro raztopijo v alkalnem mediju, sprošča encime. Tako je hiter začetek delovanja zdravila v tankem črevesu.
Pri večini bolnikov z oslabljeno eksokrino funkcijo trebušne slinavke je uporaba 1-2 kapsul zdravila med vsakim obrokom dovolj za odpravo steatorrje. Pri hudih oblikah insuficience (popolna resekcija trebušne slinavke, cistična fibroza, pomanjkanje izolirane lipaze, Shwachman-Diamond sindrom) se lahko število sprejetih kapsul znatno poveča. Če kapsule ni mogoče popolnoma pogoltniti, jo lahko vsebino zlijemo v žlico in jo na začetku obroka vzamemo s hrano ali sokom. Mikrosfere, prevlečene s posebno prevleko, olajšajo doziranje zdravila pri otrocih različnih starosti, potem ko jo izlijejo in enakomerno porazdelijo vsebino kapsule na karirast papir.
Neželeni učinki pri jemanju encimov so redki. Alergijske reakcije so bile opisane pri bolnikih s preobčutljivostjo na beljakovine prašičev, pri jemanju velikih odmerkov - oslabljeni absorpciji folne kisline in železa, pri dolgotrajni uporabi tablet in tablet - pri razvoju hiperurikurije in hiperurikemije.
Omejitve na najvišje odmerke mikrosferičnih pripravkov (ne več kot 10.000 E / kg na dan) so bile izvedene zaradi dejstva, da so leta 1994 poročali o razvoju striktur debelega črevesa (fibrozna kolonopatija) pri bolnikih s cistično fibrozo. V nekaterih državah, na primer v Združenem kraljestvu, ni omejen le odmerek encimov, ampak tudi ni priporočljivo jemati zdravil, ki imajo v lupini kopolimer metakrilne kisline (Eudragit L30 D55), ki so mlajši od 15 let. Hkrati ni opisan niti en histološko dokazan primer razvoja fibrozne kolonopatije z uporabo zdravila Creon.
Kombinirane lezije prebavil pogosto zahtevajo imenovanje kompleksnih in kombiniranih encimskih pripravkov. Kompleksni pripravki, ki vsebujejo sestavine žolča in hemicelulaze (tretja skupina), ustvarjajo optimalne pogoje za hitro in popolno razgradnjo beljakovin, maščob in ogljikovih hidratov v dvanajstniku in jejunumu. Prisotnost hemicelulaze spodbuja razgradnjo rastlinskih vlaken v lumnu črevesja in povečuje gibljivost prebavnega trakta. Izvleček žolča deluje v vročini, kar zagotavlja emulzifikacijo maščob. Ta zdravila se uporabljajo v primeru nezadostne izločajoče funkcije trebušne slinavke v kombinaciji s patologijo jeter, žolčevodom, s kršitvijo funkcije žvečenja, sedečim načinom življenja.
Po drugi strani pa kombinacija lezij prebavil omejuje uporabo teh zdravil. Torej, ob prisotnosti žolčne diskinezije hiperkinetičnega tipa, hipofunkcije trebušne slinavke in duodenogastričnega refluksa, predpisovanje zdravil, ki vsebujejo sestavine žolča, vodi v poslabšanje bolnikovega stanja. Ta skupina zdravil se ne sme uporabljati pri bolnikih z zvišano koncentracijo bilirubina v krvi, znaki črevesne obstrukcije. Hemicelulaza, ki jo vsebuje Festal, lahko povzroči drisko pri bolnikih z nespremenjenimi ali pospešenimi blato.
Prisotnost kombiniranih pripravkov (četrta skupina), poleg encimov trebušne slinavke, sestavin žolča, pepsina in hidrokloridov, ki vključujejo aluminijev hidroksid in magnezijev karbonat.
Pomanjkanje učinka nadomestnega zdravljenja je lahko posledica sočasnega zdravljenja bolezni prebavil, kršitve režima zdravljenja, nezadostnega odmerka encima, izgube encimske aktivnosti v pripravku, inaktivacije želodčne vsebine.
Zato je treba zdravljenje z encimskimi pripravki izvajati različno, pri čemer je treba upoštevati mehanizem razvoja bolezni, ki je osnova za prebavne motnje. Prisotnost mikrosferičnih zdravil lahko bistveno poveča učinkovitost zdravljenja z encimi. Nepravilna uporaba različnih skupin encimov lahko vodi do pomanjkanja pozitivnega učinka ali celo poslabšanja bolnikovega stanja in s tem do nerazumne diskreditacije.
Terapija nadomestnega encima za insuficienco trebušne slinavke
Zdravljenje eksokrine insuficience trebušne slinavke je še vedno izziv, zaradi večplastne narave njene patogeneze in težavnosti izbire optimalnega režima zdravljenja ali najučinkovitejšega zdravila. V članku so izpostavljeni patofiziološki in farmakološki vidiki encimske nadomestne terapije, ki kažejo na potrebo po individualnem pristopu do vsakega pacienta, upoštevajoč stopnjo eksokrine insuficience, stopnjo proizvodnje želodčne kisline, bakterijsko kontaminacijo tankega črevesa in druge. in lipaze neposredno na njihove substrate, znatno izboljšajo kakovost nadomestne terapije, ko je parov kreaticheskoy neuspeh. Uporaba vnaprej pripravljenih tablet, obloženih z multienzimi, ki ščitijo preparat iz klorovodikove kisline v želodcu, je praktično neuporabna; Le zdravila zadnje generacije, ki vsebujejo minimikorosfere pankreatina, prevlečene z enterično prevleko, zanesljivo in odvisno od odmerka zmanjšajo steatorrjo. Poznavanje principov encimske nadomestne terapije, ki ga izvaja zdravnik, določa ustreznost predpisanega zdravljenja in prognozo poteka bolezni.
Ključne besede: pankreatična insuficienca, kronični pankreatitis, zdravljenje, pankreatin
Sindrom eksokrine insuficience trebušne slinavke (PZhD) je posledica zmanjšanja mase njegovega eksocrinskega parenhima zaradi atrofije, fibroze, neoplazije ali kršitve iztoka izločanja trebušne slinavke v dvanajstnik (PCD) zaradi bloka izločajočih se kanalov Pc, konkrementa, kapi, v težavah. Poleg tega izoliramo tako imenovano sekundarno insuficienco trebušne slinavke, kadar encimi pankreasa niso aktivirani ali inaktivirani v črevesju (tabela 1). Pomemben je razvoj atrofičnih sprememb v sluznici proksimalnega tankega črevesa, ko se zmanjša število I-celic in S-celic, ki izločajo holecistokinin in sekretin. Pomanjkanje endogenega sekretina povzroča kršitev številnih funkcij prebavnih organov: povečuje se tlak v duodenumu in pankreatičnih kanalih, opazi se spazmodra Oddija, zmanjša se obseg soka trebušne slinavke in bikarbonatov. Posledično se zmanjša izločanje tekočega dela soka trebušne slinavke, kar vodi v njegovo zgostitev in povečanje koncentracije beljakovin, posledično pa tudi za povečanje viskoznosti in zmanjšanje iztoka izločanja.
Klinična manifestacija eksokrine insuficience trebušne slinavke je odvisna od številnih sekundarnih dejavnikov, vključno z značilnostmi gastrintestinalne motilitete, izločanja želodca, žolča in tankega črevesa, absorpcije, izločanja hormonov in učinkov abdominalne kirurgije (stanje po gastrektomiji in gastrektomiji, pomorskem, žolčnem prebavnem, pomorskem, gastroctomy, ictopescopy, IG, itd. Popravek zgoraj navedenih kršitev ne more samo pomagati zmanjšati manifestacije eksokrinosti trebušne slinavke, ampak tudi njeno popolno olajšanje. Zato mnogi avtorji raje delijo eksokrino insuficienco trebušne slinavke na primarno in sekundarno. Opozoriti je treba, da se lahko v nekaterih primerih sekundarna insuficienca trebušne slinavke razvije tako v ozadju nedotaknjene eksokrine funkcije trebušne slinavke in ne v ozadju primarne eksokrine insuficience, ki jo znatno poslabša.
Tabela 1
Vzroki za pomanjkanje trebušne slinavke
Patofiziološki vidiki encimske nadomestne terapije. Trebušna slinavka ima veliko rezervo izločanja encimov, saj v fizioloških razmerah proizvede približno dva litra soka trebušne slinavke na dan, ki vsebujejo 10-krat več encimov in zimogenov, kot je potrebno za normalno prebavo hrane (fiziološka hipersekrecija) [13,16]. Torej, za razvoj malabsorpcijskega sindroma, se mora sekretarska zmogljivost občutno zmanjšati, približno na raven 5-10% fiziološke hipersekrecije, ali z drugimi besedami, na "normo", ki je bila prikazana v številnih eksperimentalnih in kliničnih študijah [13,19,22 26].
Na prvi pogled se zdi, da je zdravljenje malabsorpcijskega sindroma, ki se pojavlja pri bolnikih z eksokrino insuficienco trebušne slinavke, dovolj preprosto. Banalno oralno jemanje eksogenih encimov trebušne slinavke z nadomestnim ciljem bi moralo biti zelo učinkovito. Vendar pa popolne korekcije kliničnih manifestacij okvare trebušne slinavke ne dosežemo tako pogosto, kar je povezano z mnogimi različnimi dejavniki, ki jih bomo analizirali v nadaljevanju.
Kljub široki paleti različnih nozologij, ki vodijo v eksokrino insuficienco trebušne slinavke, je kronični pankreatitis (CP) najpogostejši vzrok za razvoj tega sindroma. Patogeneza eksokrinološke insuficience je najbolj natančno preučena pri CP, ki jo povzroča ne le pogost pojav CP, temveč tudi relativno ugodna prognoza v primerjavi z rakom trebušne slinavke, dednimi boleznimi in razvojnimi nepravilnostmi ter pogoji po kirurških posegih na trebušni slinavki. Zato bomo v tem članku govorili predvsem o eksokrinem pomanjkanju trebušne slinavke pri bolnikih s CP.
Ker se trajanje CP poveča, se izločanje encimov vedno bolj zmanjšuje, pomanjkanje lipaz pa je izrazitejše in se razvije prej kot pomanjkanje tripsina. To lahko pojasnimo na naslednji način:
1. Verjamemo, da se pri bolnikih s CP zmanjša izločanje trebušne slinavke iz lipaze in že v prihodnje se zmanjša izločanje amilaze in proteaz [14,16], vendar vzroki za te motnje še vedno niso povsem jasni.
2. Lipaza v primerjavi z amilazo in proteazami je bolj inaktivirana s proteolitično hidrolizo [28,30].
3. Pomanjkanje proteaz pankreasa se lahko nadomesti z intestinalnimi proteazami in peptidazami, pankreatično amilazo s slinavkami in črevesnimi amilazami. Kompenzacijske sposobnosti sline in želodčne lipaze so v primerjavi z drugimi encimi trebušne slinavke bistveno nižje in ne morejo preprečiti pojava steatorrhee [29,38,45].
4. Pri eksokrini insuficienci trebušne slinavke in zmanjšanju sinteze encimov trebušne slinavke opazimo zmanjšanje izločanja bikarbonata, kar vodi do postopnega padca pH v dvanajstniku. Pri pH pod 5,0 se lipaza uniči hitreje kot drugi encimi. Poleg tega se pri znižanju intraduodenalnega pH zmanjša padavina žolčne kisline, moti nastajanje micelov, zaradi česar se maščobe še absorbirajo [44,45].
Kot smo že omenili, mora eksogena lipaza v dvanajstniku, ki presega 5-10% normalne koncentracije encima, spremljati zmanjšanje steatorrhee [37]. Vendar pa je bil v poskusu pri bolnikih korekcija eksokrine insuficience trebušne slinavke dosežena ne glede na zdravilo in njegov odmerek, določen le s koncentracijo lipaze v dvanajstniku [23,43]. Lahko se domneva, da je to posledica hipersekrecije klorovodikove kisline in inaktivacije encimov v lumnu dvanajstnika in jejunuma [31]. Torej, po jemanju encimov v več aktivnega tripsina upira neželenim učinkom nizkega pH v želodcu in dvanajstniku. Zato bo vsak pripravek pankreatina, vzet v zadostni količini (več kot 10% največje količine, izločene v 4 urah prebavnega obdobja), odpravil pretok dušika, ne pa tudi steatorrhea. V takšnih razmerah se bo steatorrhea vedno zmanjšala, vendar ne bo izginila, razen če bolnik nima sočasno aklorhidrije [3]. Kadar pa se antisekretna sredstva dodajo encimski nadomestni terapiji (za povečanje pH v dvanajstniku), steatorrja izgine pri 40% bolnikov [36].
Tako je razvoj steatorrhee pri CP v veliki meri posledica okvarjene lipolize trebušne slinavke kot posledice zmanjšanja sinteze pankreasne lipaze, oslabljenega izločanja bikarbonatov s kislinami PDK in obarjanja žolčnih kislin.
Kratek opis multienzimskih pripravkov.
Multienzimski pripravki so kombinirane večkomponentne droge, predvsem živalskega izvora, katerih glavni aktivni substrat je pankreatin v čisti obliki ali v kombinaciji z dodatnimi sestavinami (žolčne kisline, hemicelulaza, simetikon, adsorbenti itd.) [5].
Trenutno je farmakološki trg izjemno nasičen z različnimi multienzimskimi pripravki z različno sestavo in kliničnimi učinki, njihova glavna sestavina pa je ekstrakt trebušne slinavke - pankreatin, ki vsebuje proteaze, lipaze in amilazo. Multienzimske pripravke lahko glede na kombinacijo sestavnih delov razdelimo v več skupin [8,5,10]:
- Izvlečki sluznice želodca, katerih glavna sestavina je pepsin (abomin, pepsidil, acidinpepsin).
- Encimi trebušne slinavke, ki vključujejo amilazo, lipazo in tripsin (pankreatin, pancitrat, mezim-forte, creon, liquerase, itd.).
- Kombinirani pripravki, ki poleg pankreatina vsebujejo tudi sestavine žolča, hemicelulaze, simetikona itd. (Praznične, prebavne, pansteelne, enzistalne, pancreoflatne itd.).
- Kombinirani encimi, ki vsebujejo živalske encime (pankreatin) v kombinaciji z rastlinskimi encimi, vitamini (wobenzym), kombinicinom (ekstrakt pankreatina in riževih glivic).
- Dejanski rastlinski encimi, ki jih predstavljajo papain, glivična amilaza, proteaza, lipaza in drugi encimi (pepfiz, oraz).
- Encimi, ki vsebujejo laktazo (laktrazo, tilaktazo).
Uporaba prve skupine encimov pri bolnikih s pankreatitisom je indicirana le s kombinacijo hude eksokrine insuficience trebušne slinavke in atrofičnega gastritisa. Pripravki iz 2-4 skupin vsebujejo živalski pankreatin, vendar zaradi svoje različne sestave in zato tudi farmakološkega učinka niso zamenljivi in imajo jasne indikacije za uporabo.
Po našem mnenju so najbolj univerzalna sredstva, ki normalizirajo prebavo pri maldigestionskih in malabsorpcijskih sindromih, pripravki pankreatina, ki ne vplivajo na delovanje želodca, jeter in motiliteto žolčnika in črevesja. Ti encimi zagotavljajo zadosten obseg prebavne dejavnosti in prispevajo k ustavitvi kliničnih simptomov, kot so slabost, tresenje v trebuhu, meteorizem, steato, kreato in amiloreja. Amilaza, ki vstopa v kompleks polienzima, razgrajuje pretežno zunajcelične polisaharide na enostavne sladkorje, saharozo in maltozo, praktično brez sodelovanja v hiperolizi rastlinskih vlaken. Proteaze v pripravkih pankreatina so pretežno zastopane s kimotripsinom in tripsinom. Lipaza sodeluje pri hidrolizi nevtralnih maščob.
Kombinirana zdravila skupaj s pancreat.nom vsebujejo žolčne kisline, hemicelulazo, simetikon, rastlinsko choleretic (kurkumo) in drugo.Uvod v pripravo žolčnih kislin bistveno spremeni njegov učinek na delovanje prebavnih žlez in gibljivost prebavnega trakta. Poveča se izločanje trebušne slinavke in stimulira čilerezna motilost črevesja in žolčnik. V pogojih mikrobne kontaminacije črevesja se dekonjugirajo, kar v nekaterih primerih prispeva k aktivaciji cAMP enterocitov z nadaljnjim razvojem osmotske in sekretorne driske. Encimski pripravki, ki vsebujejo žolčne kisline, so kontraindicirani pri bolnikih z edematoznimi in bolečimi oblikami CP, ker povečujejo izločanje trebušne slinavke, spodbujajo gibljivost črevesja in gibljivost žolčnika, povečujejo intraintestinalni osmotski tlak in posledično sindrom bolečine v trebuhu.
Indikacije za encimsko nadomestno zdravljenje pri CP z eksokrino insuficienco [7]: t
1. steatorrhea z izgubo iztrebkov več kot 15 g maščobe na dan;
2. progresivna trofološka okvara;
3. vztrajni sindrom driske in dispeptične težave.
Farmakološki vidiki multienzimskega nadomestnega zdravljenja. Glavni namen nadomestne terapije encimov trebušne slinavke je zagotoviti zadostno lipazno aktivnost v dvanajstniku. Znano je, da učinek klorovodikove kisline na pankreatične encime vodi do uničenja do 90% njihovega števila, zato je z premagovanjem kisle želodčne pregrade nastala galenska oblika multienzimskih pripravkov v membrani, odporni na kislino. Uporaba zdravila s takšno lupino poveča absorpcijo maščobe v povprečju za 20% v primerjavi s primerljivim odmerkom pankreatina brez lupine [27].
Če je postprandialni pH v želodcu odvisen tako od posameznih značilnosti izločanja in količine hrane kot od časa v želodcu, potem je intraduodenalni pH odvisen od preostalega izločanja pankreasnih bikarbonatov, izločanja bikarbonata v tankem črevesu, volumna razredčitve, kot tudi količine soli in žolča. kislin. Zato pri uporabi encimov trebušne slinavke z membrano, odporno na kislino, intragastrični pH ne sme presegati 5, ker se bodo v tem primeru encimi sproščali iz črevesne membrane v želodcu. Če se to zgodi, se bo del encimov pri bolnikih z moteno motorično funkcijo med ponovnim vračanjem nepovratno uničil. Po drugi strani lahko intragastrično sproščanje encimov trebušne slinavke premakne ravnotežje zaščite želodčne sluznice proti povečanim dejavnikom agresije, kar povzroča erozijsko-ulcerozne lezije. Ta mehanizem se pogosto izvaja pri bolnikih z duodenogastričnim refluksom, ki je neodvisen agresivni dejavnik zaradi negativnega učinka žolčnih kislin, lizo-liketina in fosfolipaz na sluznico želodca. Istočasno mora biti intraduodenalni pH vsaj 5,5 za ustrezno sproščanje encimov v dvanajstniku.
Najpomembnejši dejavniki, ki ovirajo učinkovito encimsko nadomestno zdravljenje, so asinhroni gastroduodenalni transport encimskih pripravkov in živilski bolus, ki ga opazimo med motnjami prehoda (diabetes mellitus, stenoza piloričnega trakta, post-vagotomija, avtonomna nevropatija itd.) Ter uporaba encimskih pripravkov. relativno velike velikosti.
Večina encimskih pripravkov prihaja v obliki dražejev ali tablet v enterično topnih membranah, ki ščitijo encime pred sproščanjem v želodcu in uničenjem želodčnega soka s klorovodikovo kislino. Velikost večine tablet ali tablet je 5 mm ali več. Kljub temu je znano, da se lahko hkrati s hrano iz želodca evakuirajo trdni delci s premerom največ 2 mm z optimalno velikostjo 1,4 mm [33]. Večji delci, zlasti encimski pripravki v tabletah ali dražejih, se evakuirajo v interdigestivnem obdobju, ko v duodenumu ni prehrambenega himena. Zato se zdravila ne mešajo s hrano in niso aktivno vključena v procese prebave [8]. Če sta tableta ali draže dlje časa v želodcu, se enterična obloga uniči, encimi pa se inaktivirajo [1].
Ena od možnih rešitev tega problema je bil pojav na farmakološkem trgu pripravkov, ki vsebujejo kislinsko odporne encime rastlinskega in glivičnega izvora, ki ne potrebujejo kislinsko zaščitne prevleke. Vendar pa je učinkovitost kislinsko odporne lipaze glivnega izvora bistveno slabša od pripravkov pankreatina [40]. Po A. Suzuki et al. V poskusih na psih je bila bakterijska lipaza 75-krat manj učinkovita kot prašičji steatorrhea, ki je bila izločena s predpisovanjem 240 mg bakterijskega encima ali 18 mg encima prašičjega izvora [41].
Ker je največji fiziološki postprandialni vnos pankreatične lipaze približno 140 000 U / uro v 4 urah po obroku [13], malabsorpcija pa se ne razvije, če več kot 5% normalne maksimalne proizvodnje encima vstopi v dvanajstnik, približno 28.000 PIU lipaze 4 ure po obroku. Trenutno obstaja veliko število različnih multienzimskih pripravkov, katerih vsebnost lipaze je zelo različna (v razponu od 0 do 25000). Zato je za korekcijo steatorrhea potrebno uporabljati le zdravila z visoko vsebnostjo lipaze [15]. Vendar so v praksi najpogosteje uporabljena komercialno dostopna zdravila z vsebnostjo lipaze v eni tableti (tabletah) v razponu od 3500-6000 ie. V skladu s tem bo minimalni učinkovit enoodmerni odmerek za korekcijo steatorrhee vzel vsaj 5-8 tablet ali tablet. Vendar ti relativni izračuni kljub njihovi indikativnosti ne upoštevajo dejstva, da je večina uporabljene lipaze lahko inaktivirana ali neaktivirana pri bolnikih s pretežno sekundarnim mehanizmom insuficience trebušne slinavke. V tem primeru ne smete govoriti o 5-8 tabletah, temveč približno 20-30 na obrok, kar je nemogoče iz psiholoških razlogov. Tako postane jasno, zakaj tradicionalno uporabljena manjša količina eksogeno vzetih encimov zmanjšuje steatrheo, vendar je ne odpravlja.
Zato ni mogoče zanikati, da je uporaba enteric tabletiranih preparatov pankreatina s pacreatinom, zlasti v tradicionalnih odmerkih, in encimskih pripravkov rastlinskega izvora za zdravljenje eksokrine insuficience trebušne slinavke skoraj neuporabna [18].
Poleg kislinske inaktivacije pankreasnih encimov je bila raziskana vloga proteolitičnih encimov v inaktivaciji lipaz [15,37], vendar klinični pomen tega mehanizma še ni dokazan. Poskusi in vitro so pokazali, da hitra inaktivacija lipaze z različnimi zdravili za pankreas obratno korelira z aktivacijo tripsina in zaviranje tripsina s svojim inhibitorjem je znatno povečalo trajanje delovanja lipaze [34]. Verjetno je mogoče preprečiti proteolitično inaktivacijo lipaze s povečanjem razmerja lipaze / tripsina glede na fiziološko raven in z izboljšanjem mešanja pankreatina z beljakovinami, ki jih vsebuje hrana [34], ki veže tripsin, tako kot substrat kot tudi zaradi naravnih inhibitorjev tripsina, v izobilju, ki jih vsebuje hrana, zlasti zelenjava [25]. Pri bolnikih z alkoholnim CP je razmerje med proteazno aktivnostjo in lipazo v duodenalnem soku visoko zaradi velike prevalence tripsina in himotripsina pri izločanju trebušne slinavke. Proteolitična inaktivacija lipaz pri teh bolnikih je pomembnejša v patogenezi eksokrinih insuficienc kot pri normalni funkciji trebušne slinavke. Opozoriti je treba, da se pri bolnikih z alkoholnim CP pogosto uporabljajo pankreatični encimi z visoko vsebnostjo proteaz za lajšanje bolečine, vendar to povečuje inaktivacijo endogene lipaze [24,34,42]. To dejstvo se pogosto pojavlja v različnih publikacijah, kjer so bili analizirani razlogi za nizko učinkovitost korekcije steatorrje pri bolnikih s CP [18,34,40,42].
Da bi zagotovili hitro in homogeno mešanje encimov s prehrambenim himemom, da bi preprečili intragastrično inaktivacijo in ustrezen prehod želodca v dvanajstnik, so bili pripravljeni encimi pankreatina nove generacije v obliki mikrotablet (creon, liquerase), katerih premer ne presega 2 mm. Pripravki so prevlečeni z enterično prevleko in zaprti v želatinske kapsule. Po zaužitju se želatinske kapsule hitro raztopijo, mikrosfere ali mikrotablete se zmešajo s hrano in postopoma vstopijo v dvanajstnik. Ko je pH vsebnosti duodenala višji od 5,5, se membrane raztopijo in encimi začnejo delovati na veliki površini (sl. 1). Hkrati se praktično reproducirajo fiziološki procesi prebave, ko se sok pankreasa izloči v obrokih kot odziv na periodični vnos hrane iz želodca. Za zdravilo Creon je značilno tudi optimalno razmerje med lipazno in kolipazno aktivnostjo, visoka vsebnost karboksilesterolipaze in fosfolipaze A2 za najbolj učinkovito razgradnjo maščob.
Sl. 1. Značilnosti topnosti Creon mikrosfer, izražene kot odstotek sproščanja lipaze pri pH 4,5 do 6,0.
(V skladu z S.N.Atkinson, kakor je bil spremenjen, [11])
Tako so mikrokapsulirani in mikrotabletni pripravki, ki jih je mogoče pripisati najsodobnejšim multienzimskim pripravkom za encimsko nadomestno zdravljenje, vključno s tistimi, ki izpolnjujejo sodobne zahteve za te pripravke, oblikovane na podlagi eksperimentalnih, teoretičnih, biokemičnih in kliničnih del, opisanih zgoraj [1, 5, 7]. ]:
- zdravila morajo biti živalskega izvora;
- vsebnost zadostne količine encimov (vsebnost lipaze na obrok do 30.000 ie);
- prisotnost enterične obloge;
- enotno in hitro mešanje z živili;
- hkraten prehod encimov s hrano skozi vratarja v dvanajstniku;
- hitro sproščanje encimov v zgornjem tankem črevesu;
- pomanjkanje žolčnih kislin.
- varnost, strupenost.
Zato se lahko zdravila prve izbire pri CP z eksokrino insuficienco obravnavajo kot Creon in Pancytrate. Mezim-forte, ki se pogosto uporablja v odmerkih 3-6 tablet na dan, se lahko uporablja samo za odpravo disfunkcije trebušne slinavke, do katere pride, če pride do napak v prehrani. Čeprav lahko creon z aktivnostjo 25.000 ie lipaze popolnoma nadomesti eksokrino funkcijo trebušne slinavke [10]. Pancytrate - zdravilo z visoko vsebnostjo tripsina v eni kapsuli (od 500 do 1250 IU). Istočasno, kot je prikazano zgoraj, so proteaze, zlasti tripsin, glavni inhibitorji lipaze. Znano je, da v pripravkih z visoko vsebnostjo proteaz lipaze intenzivno uničujejo proteaze, ki jih vsebuje isti pripravek [7]. Ta učinek nekoliko omejuje uporabo pancitrata za zdravljenje eksokrine insuficience.
V skladu s tem je zdravilo, ki v celoti zadovoljuje zgoraj navedene zahteve in je bilo pred kratkim uporabljeno, visoko aktivni multienzimski pripravek v obliki minimikrosfer (Creon 10,000 in Creon 25000), prevlečen z enterično prevleko. To zdravilo je ugodno v primerjavi s predhodnikom Creon 8000 in podobnimi zdravili drugih proizvajalcev, ker je povprečna velikost minimrosrosfer zmanjšana na 1 mm. To zagotavlja drugačno farmakokinetiko kot z uporabo mikrosfer in mikrotablet, spodbuja optimalno mešanje s hrano in s tem povečuje učinkovitost zdravila v povprečju za 25% [1]. Odločitev o zmanjšanju velikosti mikrosfer je temeljila na rezultatih študij J. H. Meyerja in drugih, ki so v poskusu na zdravih prostovoljcih pokazali, da so mikrosfere s premerom 1 mm hitreje izločene iz želodca, ne glede na količino hrane, ki jo jemlje encim [33].
Neželeni učinki zdravljenja z več encimi se pojavljajo redko in običajno niso resni. Najbolj razkrivajo v zvezi s tem študije H.Friess et al. 4 tedne pri zdravih prostovoljcih, pankreatin v dnevnem odmerku 360,000 (!) U lipolitične aktivnosti. Po podatkih raziskav avtorji niso odkrili le prilagodljivih sprememb v ekso- in endokrinih funkcijah trebušne slinavke, sprememb v njegovi velikosti, niso pa opazili nobenih pomembnih stranskih učinkov [20], kar pripravek pankreatina ponovno označuje kot dokaj varno.
Treba je pripisati redke možne stranske učinke, ki se pojavijo ob jemanju multienzimskih pripravkov [7]: boleči občutki v ustni votlini; draženje kože na perianalnem področju; bolečine v trebuhu; hiperurikemijo; alergijske reakcije; kršitev absorpcije folne kisline (tvorba kompleksov). Največji zaplet, ki izhaja iz dolgotrajne uporabe zelo velikih odmerkov multienzimskih pripravkov, je fibroza terminalnega ileuma in desnega kolona ali fibrozna kolonopatija.
Čeprav njegova patogeneza še ni znana, je videz te nozologije jasno povezan s podaljšanim vnosom visokih odmerkov multienzimskih pripravkov, ki presegajo 50.000 IU lipaze na 1 kg teže na dan [12]. Pred vzpostavitvijo tega razmerja je bilo prijavljenih le okoli 60 primerov za vse države. Vlaknasta kolonopatija se najpogosteje manifestira z napenjo in sindromom bolečine v trebuhu, rentgenske slike kažejo odebelitev črevesne stene in zoženje črevesnega lumna. Ko je biopsija določena z izrazito rastjo v submukoznem sloju zrelega vlaknastega tkiva. Domneva se, da je ta iatrogeni zaplet posledica kopolimerov metakrilne kisline, ki so komponente enteričnih prevlek večine multienzimskih pripravkov. Ker je enterična obloga v Kreonu sestavljena iz hidroksipropilmetilceluloze, je njegova uporaba varnejša [35].
Strategija encimske nadomestne terapije.
Zdravljenje eksokrine insuficience trebušne slinavke je kompleksno in vključuje specifično prehransko korekcijo, etiotropno in nadomestno zdravljenje eksokrinih insuficienc, pa tudi simptomatska zdravila. Etiotropično zdravljenje CP z eksokrino insuficienco trebušne slinavke je pomembno le v nekaterih etioloških oblikah CP. To je zato, ker se z razvojem insuficience trebušne slinavke izgubi do 90% delujočega eksokrinskega parenhima trebušne slinavke in je etiotropno zdravljenje namenjeno predvsem preprečevanju napredovanja bolezni z maksimalnim ohranjanjem preostalega funkcionalnega parenhima, zlasti endokrinih aparatov trebušne slinavke. Klasični primeri etiotropnih pristopov k zdravljenju so odpravljanje uživanja alkohola pri bolnikih z alkoholno CP, terapijo s kortikosteroidi pri avtoimunskih CP. Kirurško zdravljenje je možno izvajati pri bolnikih z žolčnimi boleznimi, valovnim računom Vaterijeve bradavice, cicatricialno stenozo soseda Oddija in drugimi oblikami obstruktivnega CP. V povezavi z drugimi vzroki za CP, etiotropno zdravljenje ni razvito ali ni učinkovito v tej fazi bolezni.
Prehranska podpora je sestavljena iz splošnih priporočil: izločanje alkohola in tobaka, ne glede na etiologijo bolezni, visoka vsebnost beljakovin v prehrani (do 150 g / dan), 50% zmanjšanje količine maščob v hrani. Priporočajo se srednje verižni trigliceridi, mono- in polinenasičene maščobne kisline, ki jih je lažje prebaviti s pankreatično lipazo in absorbirajo brez tvorbe micel. Obrok hrane je obogaten z vitamini, predvsem topnimi v maščobah. Priporočljivo je jemati vitaminske mineralne komplekse, ki vsebujejo visoke odmerke vitaminov in mikroelementov z antioksidativnimi lastnostmi. Pri bolnikih z razvojem trofološke insuficience je predpisana parenteralna, enteralna ali kombinirana prehrana, odvisno od resnosti stanja.
Enzimski pripravki za CP z eksokrino insuficienco so predpisani za vse življenje, vendar se odmerek lahko razlikuje glede na številne dejavnike, vključno s pacientovo prehrano. Odločitev o izbiri odmerka encimskega pripravka mora biti tako za vsakega bolnika individualna. Menimo, da se pri izbiri koncentracije aktivnosti encimov, ki sestavljajo pripravek, lahko vodijo podatki o aktivnosti fekalne elastaze, zmanjšanje vsebnosti katere kaže na resnost eksokrine insuficience trebušne slinavke. Test elastaze je trenutno najbolj informativen za neinvazivne metode za diagnosticiranje eksokrine pankreasne insuficience in je hkrati široko dostopen. Številne naše študije, ki so uporabile metodo izbire odmerka multienzimskega pripravka pri bolnikih s kroničnim pankreatitisom, so pokazale klinično primernost usmerjanja ravni fekalne elastaze v primarni izbiri odmerka [5, 6]. Odvisno od stopnje eksokrine insuficience, ki je bila diagnosticirana po podatkih iz preskusov elastaze, je predpisana diferencirana multienzimska terapija (tabela 2). Po tabelarnih podatkih lahko bolnikom s CP z normalno funkcijo eksokrinega trebušne slinavke predpišemo tečaj Creona v odmerku do 50.000 ie lipazne aktivnosti na dan, da popravimo simptome dispepsije z napenjo in sindromom bolečine v trebuhu. Bolnikom z eksokrino insuficienco se priporoca vecji zacetni odmerek multienzimskih pripravkov.
Tabela 2.
Priporočila za izbiro odmerka multienzimskega pripravka * pri bolnikih s kroničnim pankreatitisom v skladu s podatki fekalne elastaze
Opomba: * samo za mikroinkapsulirane pripravke črevesno prevlečenega pankreatina (creon, liquerase)
Ker večina bolnikov s pankreatitisom z eksokrino insuficienco, sledi dieti, pri čemer upošteva priporočilo o pogostem delnem prehranjevanju, praviloma so vsi obroki enakovredni in lahko jemljete encime po shemi, prikazani v tabeli 2. Če je pacientova prehrana sestavljena iz 3 tradicionalnih obroke in 2-3 vmesne, priporočamo, da Creon do 30.000 IU lipaze v glavnih obrokih in 10.000 do 20.000 IU do vmesnega, odvisno od stopnje eksokrine insuficience trebušne slinavke. Da bi dosegli maksimalni učinek, je treba encimske pripravke vzeti na samem začetku obroka in, če je možno, deliti med obrokom (pri jemanju več kot 1 kapsule).
Kljub pravilni izbiri encimskega pripravka za nadomestno zdravljenje in njegovem začetnem odmerku je treba slednjo pogosto prilagoditi, in sicer zaradi možne neučinkovitosti in učinkovitosti, da bi skušali zmanjšati dnevni odmerek, da bi dosegli bolj ekonomičen režim zdravljenja. Da bi to dosegli, je treba bolnike podrobno poučiti o režimu zdravljenja, saj so za zagotovitev optimalnega učinka zdravil potrebna določena prizadevanja bolnikov - strogo izvajanje priporočil, ki so jih dali. Zato je bil v zadnjem času velik pomen pripisan doseganju skladnosti - dobro sodelovanje med zdravnikom in bolnikom. Algoritem predpisovanja multienzimskih pripravkov za bolnike s CP z eksokrino insuficienco je prikazan na sliki 2.
Pri klinično hudi insuficienci trebušne slinavke ponavadi ni mogoče popolnoma izločiti steatorrhee tudi pri visokih odmerkih zdravil, zato je merilo ustreznosti izbranega odmerka prebavnih encimov povečanje telesne teže, normalizacija blata (manj kot 3-krat na dan), zmanjšanje napetosti.
Sl. 2. Nadomestna terapija za algoritem.
Razlogi za neučinkovitost encimske nadomestne terapije so naslednji: t
- napačna diagnoza;
- prisotnost patologije CP, tehtanja malabsorpcijskega sindroma in zahtevajo posebno zdravljenje (celiakija, vnetna črevesna bolezen, tirotoksikoza, vnetja helmintov itd.);
- dajanje pripravkov pankreatina, ki nimajo kislinsko-zaščitne membrane (pancreal Kirschner) brez blokatorjev izločanja želodca;
- dajanje tablet pankreatina v tabletah v enterični oblogi (asinhroni gastroduodenalni transport);
- dajanje zdravil, ki vsebujejo žolč in ki povečujejo peristaltiko in povzročajo osmotsko drisko;
- imenovanje neustrezno majhnih odmerkov encimov (vključno z mikrokapsuliranimi) za zmanjšanje skupnih stroškov zdravljenja;
- kršitev skladnosti (kršitve v prehrani, samovoljne spremembe v odmerkih, čas in pogostnost jemanja preparatov z večenazimi),
- nezadostno poročanje o možnih mehanizmih, ki vodijo v sekundarno insuficienco trebušne slinavke (želodčna hipersekrecija z zakisljevanjem KDP, jetrna ciroza, sindrom prekomernega rasti bakterij, hipermotorne črevesne motnje, motnje po gastroresekcijah itd.).
Pri nekaterih bolnikih s sindromom eksokrske insuficience trebušne slinavke se pospeši prehod vsebine skozi črevesje, kar zahteva predpisovanje zdravil, ki oslabijo črevesno gibljivost (imodium, duspatalin itd.). Za simptomatske namene se lahko uporabijo kratki poteki vezavnih in ovojnih sredstev. Ne smemo pozabiti, da je motilnost črevesja zelo pogosto kršena pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri bolnikih, ki so bili podvrženi vagotomiji (obe situaciji pri bolnikih s CP, žal, nenavadni), poleg tega pa je pogosto prisoten sindrom prekomerne rasti bakterij, ki zmanjšuje učinkovitost nadomestnega zdravljenja z večenskimi encimi. 32]. Zato se verjame, da je za najbolj primerno zdravljenje eksokrinske insuficience potrebno vključiti zdravila v terapevtski kompleks, ki odpravljajo motnje črevesne mikrobiocenoze (pro in prebiotiki) [9]. Prednost je treba dati zdravilom s prebiotičnimi lastnostmi, ki za razliko od probiotikov spodbujajo rast lastne mikroflore, ki ne povzroča dodatne antigenske obremenitve telesa [2].
Kot smo že omenili, nizke vrednosti intraduodenalnega pH vodijo do inaktivacije multienzimskih pripravkov, ki so bili vzeti za nadomestitev. Tudi v primeru prejemanja Creonskih mikrosfer z intraduodenalnimi pH vrednostmi manj kot 4, se bo enterična obloga raztopila samo v proksimalnem jejunumu, kar ne bo vodilo k ustreznemu popravku maldigestije. Poleg tega se pri nizkem pH duodenala koncentracija žolčnih kislin in lipidov zmanjša, kar povzroči obarjanje žolčnih kislin tudi pri normalnem postprandialnem izločanju žolča pri bolnikih z eksokrino insuficienco trebušne slinavke. Da bi dosegli maksimalni terapevtski učinek encimov, je priporočljivo združiti njihov vnos z antacidi, blokatorji histaminskih receptorjev H2 ali zaviralci protonske črpalke, odmerki in režim teh zdravil pa se izberejo individualno. Popolno zmanjšanje steatorrhee v primerjavi z uporabo teh zdravil je redko doseženo, čeprav se je pH želodca in duodenala dolgo zadržal pri pH 5 [37]. Če blokatorji histaminskih receptorjev H2 niso učinkoviti pri zaustavitvi steatorrhee, je bila dokazana uporaba inhibitorjev protonske črpalke [21], ki so sedaj dobro dokazani v kompleksni terapiji eksokrine pankreatične insuficience [4, 17.39]. Po E.P. DiMagno v primeru neuspeha encimske nadomestne terapije (zaužitje do 90.000 ie lipaze na obrok) v zvezi s steatorrojo, uvedba omeprazola v kompleksno zdravljenje poveča absorpcijo maščobe za 40% [17]. Po naših podatkih [4] je pri bolnikih s hudo eksogeno insuficienco trebušne slinavke, odporno proti visokim odmerkom Creon terapije, sodoben zaviralec protonske črpalke rabeprazol, katerega namen je zmanjšal steatorrjo, sindrom driske in meteorizem, bolj učinkovit kot pri 70% bolnikov. in pri nekaterih bolnikih se je odmerek multienzimskega pripravka zmanjšal.
Na koncu je treba opozoriti, da zdravljenje eksokrinih insuficienc trebušne slinavke ostaja izziv, zahteva celosten pristop; pri izbiri sheme konzervativnega zdravljenja je potreben individualni pristop v vsakem posameznem primeru, pri čemer je treba upoštevati stopnjo eksokrinske in trofološke insuficience, resnost bolečinskega abdominalnega sindroma in endokrine motnje. Galenske oblike encimskih pripravkov, razvitih v zadnjih letih, ki bistveno izboljšajo mešanje in segregacijo proteaz in lipaz neposredno na substrate, bistveno izboljšajo kakovost nadomestne terapije za insuficienco trebušne slinavke. Uporaba vnaprej pripravljenih tablet, obloženih z multienzimi, ki ščitijo preparat iz klorovodikove kisline v želodcu, je praktično neuporabna; Le zdravila zadnje generacije, ki vsebujejo minimikorosfere pankreatina, prevlečene z enterično prevleko, zanesljivo in odvisno od odmerka zmanjšajo steatorrjo. Poznavanje principov encimske nadomestne terapije, ki ga izvaja zdravnik, določa ustreznost predpisanega zdravljenja in prognozo poteka bolezni.