Yu.O. Shulpekova
Oddelek za interno medicino propedeutiko Medicinske fakultete Moskovske medicinske akademije I.M. Sechenov, Moskva Upoštevajo se posebnosti sestave in vloge črevesnih simbiontnih bakterij pri ohranjanju zdravstvenega stanja. Obravnavana je pravilnost uporabe izraza »dysbacteriosis« v klinični praksi; kažejo bolezni in stanja, ki se pogosto pomotoma interpretirajo kot dysbacteriosis. Kratek pregled bolezni, pri katerih uspešnost nekaterih probiotikov potrjujejo rezultati primerjalnih študij. Predstavljene so indikacije za uporabo modernega kombiniranega probiotičnega pripravka Linex, njegove prednosti in režimi odmerjanja.
Zgodovina preučevanja vloge črevesne mikroflore pri ohranjanju zdravja ljudi sega v konec 19. stoletja, ko so se razvile ideje o bolezni kot posledica intestinalne »avtointoksikacije«.
Danes pa moramo priznati, da še vedno malo vemo o interakciji našega telesa in bakterij, ki ga naseljujejo, in zelo težko je oceniti sestavo mikroflore, ki naseljuje prebavila (GIT) z vidika "norme" in "patologije".
Sestava in fiziološki pomen črevesne mikroflore
Mikroorganizmi več kot 400 vrst naseljujejo prebavni trakt človeka. Vsebina enot, ki tvorijo kolonije (CFU) v 1 ml intraluminalne vsebine, se pri premikanju iz želodca v debelo črevo poveča z 10 2–3 na 10 11–12. Hkrati se poveča delež anaerobnih mikroorganizmov in zmanjša njihov oksidativni potencial.
Črevesne bakterije predstavljajo glavne (dominantne ali rezidenčne), spremljajoče in preostale populacije.
Prevladujoča populacija je predvsem bakterija Lactobacillus, Bifidobacteria in bacteroids.
Spremljevalno populacijo predstavljajo E. coli, eubakterije, fuzobakteriyami, enterokoki in peptokokkami.
Preostala populacija vključuje glivice, kot so kvasovke, bacili, klostridije, proteus itd. Nekateri od teh mikroorganizmov imajo bolj ali manj izrazito patogene lastnosti. Šteje se, da pri zdravi osebi ne več kot 15% črevesnih mikrobov ima značilnosti patogenega ali pogojno patogenega.
V zgornjem delu prebavil je sestava mikroflore podobna sestavi mikroflore; njegov pomemben delež predstavljajo streptokoki. Lactobacillus postopoma povečuje v distalni smeri in bifidobakterije prevladujejo v debelem črevesu.
Glede na sodobne koncepte glavno vlogo pri ohranjanju normalnega fiziološkega stanja gastrointestinalne mikroflore igrajo bakterije družin Lactobacillus in Bifidobacteria, ki so gram-pozitivni anaerobi, ki ne tvorijo spore in nimajo patogenih lastnosti. Pomembna značilnost teh mikroorganizmov je sharolitični metabolizem. V procesu fermentacije ogljikovih hidratov pod delovanjem encimov laktobacilov in bifidobakterij se oblikujejo kratkodrele maščobne kisline - mlečna, ocetna, butirna, propionska. V prisotnosti teh kislin je inhibiran razvoj pogojno patogenih sevov, ki imajo večinoma proteolitični tip metabolizma. Zatiranje proteolitičnih sevov spremlja zaviranje gnitnih procesov in zatiranje nastajanja amoniaka, aromatskih aminov, sulfidov, endogenih rakotvornih snovi. Zaradi proizvodnje maščobnih kislin se uravnava pH črevesne vsebine.
Kratko verigaste maščobne kisline imajo pomembno vlogo pri uravnavanju presnove. Z vstopom v sistemski krvni obtok zagotavljajo do 20% dnevnih potreb energije telesa in služijo kot glavni dobavitelj energije za epitelije črevesne stene.
Oljna in propionska kislina povečujeta mitotično aktivnost in uravnavata epitelijsko diferenciacijo. Laktična in propionska kislina uravnavata absorpcijo kalcija. Zelo zanimiva je njihova vloga pri uravnavanju presnove holesterola in presnovi glukoze v jetrih.
Laktobacili in bifidobakterije sintetizirajo aminokisline, beljakovine, vitamine B1, B2, B6, B12, K, nikotinske in folne kisline, snovi z antioksidacijsko aktivnostjo.
Bakterije glavne populacije imajo pomembno vlogo pri prebavi mlečnih sestavin. Laktobacili in enterokoki lahko razgradijo laktozo in mlečne beljakovine. Fosfoproteinska fosfataza, ki jo izločajo bifidobakterije, sodeluje pri presnovi kazeina. Vsi ti procesi potekajo v tankem črevesu.
Lactobacillus vrste, ki prebivajo v črevesju, vključujejo: L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum, L. salivarius, L. rhamnosus, L. reuteri. Med bifidobakterijami, B. bifidum, B. longum, B. infantis.
Od aerobnih mikroorganizmov, ki pripadajo spremljajoči populaciji, ima Escherichia coli, ki proizvaja vitamine (B1, B2, B6, B12, K, nikotinska, folna, pantotenska kislina), pomembno vlogo pri črevesni mikrobni biocenozi (B1, B2, B6, K12, K, nikotinska, folna, pantotenska kislina) in sodeluje pri presnovi holesterola. bilirubin, holin, žolč in maščobne kisline posredno vplivajo na absorpcijo železa in kalcija.
Ker se poznavanje značilnosti vitalne dejavnosti črevesne mikroflore širi, postane zamisel o njeni pomembni vlogi pri ohranjanju napetosti lokalne in sistemske imunosti bolj izrazita.
V črevesju obstajajo zaščitni mehanizmi, ki preprečujejo prekomerno razmnoževanje in vnos mikroflore. Ti vključujejo celovitost epitela in mejo čopiča (razdalja med mikrovili je manjša od velikosti bakterije), proizvodnja imunoglobulina A, prisotnost žolča, prisotnost Peyerjevih obližev itd.
Zaradi proizvodnje snovi z antibakterijskim delovanjem (bakteriocini, kratkolančne maščobne kisline, laktoferin, lizozim), normalna mikroflora zagotavlja lokalno zaščito pred pretiranim razmnoževanjem pogojno patogenih in vnos patogenih mikroorganizmov. Prisotnost stalnega mikrobnega dražljaja in stik z makrofagi in limfociti na območju Meyerovich plakov zagotavlja zadostno lokalno imunost, proizvodnjo imunoglobulina A in visoko fagocitno aktivnost. Istočasno stalni stik z imunskimi celicami temelji na imunološki toleranci.
Sestavine črevesnih bakterij prodrejo v sistemski krvni obtok, s čimer ohranijo potrebno stopnjo napetosti sistemske imunosti in zagotovijo njeno »poznavanje« mikroflore okolja.
Toda tudi tiste črevesne bakterije, ki se štejejo za nepatogene, ki nimajo posebne sposobnosti, da bi se držale, napadale in proizvajale toksine, s tem, da so okvare lokalnih obrambnih mehanizmov, teoretično lahko povzročijo poškodbe črevesne stene in morda tudi sistemsko okužbo. Zato mora biti imenovanje zdravil, ki temeljijo na črevesnih bakterijah (probiotiki), vedno razumno.
Vzroki motenj črevesne mikroflore
Sestava mikrobne črevesne populacije, tudi pri zdravi osebi, je podvržena variabilnosti in očitno odraža sposobnost organizma, da se prilagodi posebnostim prehrane in življenjskega sloga, podnebnim dejavnikom.
Treba je priznati, da splošni koncept »dysbacteriosis«, ki je bil do nedavnega široko uporabljen za označevanje kršitev sestave črevesne mikroflore, ne odraža v celoti bistva takšnih sprememb, ne omogoča jasne formulacije diagnoze in določanja taktike zdravljenja.
Tako lahko izberete posamezne bolezni in sindrome, ki jih pogosto pomotoma interpretiramo kot dysbacteriosis:
- sindrom presežne bakterijske rasti;
- drisko, povezano z antibiotiki;
- Okužba s Clostridium difficile (psevdomembranski kolitis);
- sindrom razdražljivega črevesja;
- „Driska potnikov“;
- pomanjkanje disaharidaze;
- črevesno kandidozo na ozadju imunske pomanjkljivosti;
- stafilokokni enteritis itd.
Vsaka od teh bolezni ima svoj vzrok, določene dejavnike tveganja, klinično predstavitev, diagnostične kriterije in taktike zdravljenja. Seveda se lahko v ozadju teh bolezni razvijejo sekundarne motnje črevesne mikrobne sestave.
Morda je najpogostejša v klinični praksi sindrom prekomerne rasti bakterij, za katerega je značilno zmanjšanje števila anaerobov (zlasti bifidobakterij), povečanje skupnega števila funkcionalno okvarjenih oblik E. coli (»laktoza«, »manitol«, »indolo-negativna«), vsebnost hemolitičnih oblik. E. coli in ustvarjanje pogojev za razmnoževanje Candida spp.
Prekomerni sindrom bakterijske rasti se razvije na podlagi motenj luminalne ali parietalne prebave (prirojeno pomanjkanje encimov, pankreatitisa, glutenske enteropatije, enteritisa), prehoda črevesne vsebine (interstestinalne fistule, intestinalne slepe zanke, divertikula, motilnost motnje, črevesna obstrukcija); zmanjšanje zaščitnih lastnosti sluznice (anacidna stanja, imunske pomanjkljivosti); iatrogeni učinki na črevesno mikrofloro (uporaba kortikosteroidov, citostatikov, zlasti pri oslabljenih in starejših bolnikih).
Prekomerno razmnoževanje bakterij opazimo predvsem v tankem črevesju, saj ustvarja najugodnejši hranilni medij. Pojavi bakterijskega sindroma prekomernega rasti, kot so napenjanje, tresenje, transfuzije trebuha, driska, hipovitaminoza, izguba telesne teže, pogosto pridejo v ospredje pri klinični sliki glavnih bolezni, navedenih zgoraj.
Testi, ki potrjujejo prisotnost patoloških motenj v sestavi mikroflore
Kot pri diagnozi drugih bolezni, je za oceno sprememb črevesne mikroflore potrebno uporabiti ustrezne metode.
Sejnega blata za dysbacteriosis, ki je pogosta v Rusiji, ni mogoče šteti za informativni test, še posebej, ker patološke spremembe mikroflore vplivajo predvsem na tanko črevo. Ta metoda je dragocena v smislu izključitve črevesnih okužb, pa tudi okužbe z C. difficile.
Mikrobiološki pregled sejanja aspirata vsebino tankega črevesa ima zelo visoko natančnost.
14C-ksilozni dihalni test, vodikovi testi z laktulozo in glukozo lahko zaznajo prisotnost prekomerne rasti bakterij v črevesju, vendar ne dajejo ideje o sestavi mikroflore.
Določanje spektra maščobnih kislin v blatu s plinsko-tekočinsko kromatografsko analizo omogoča približno oceno deleža različnih vrst črevesnih bakterij.
Uporaba probiotikov
Na začetku 20. stoletja je velik ruski znanstvenik II Mečnikov. predpostavlja, da je visoka vsebnost laktobacilov v črevesni biocenozi nujen pogoj za zdravje ljudi in dolgoživost. Mechnikov I.I. izvedli poskuse za terapevtsko uporabo žive kulture bifidobakterij.
V naslednjih letih se je nadaljeval razvoj zdravil, ki temeljijo na mikroorganizmih z uporabnimi lastnostmi - tako imenovanimi probiotiki.
Kot potencialno terapevtsko sredstvo so laktobacili najprej pritegnili največ pozornosti kot bakterije z najbolj preučenimi koristnimi lastnostmi. Od dvajsetih let 20. stoletja. L. acidophilus kultura se je začela uporabljati v obliki acidofilnega mleka za zdravljenje bolezni prebavil, ki jih spremlja zaprtje. Od leta 1950. pridobljene izkušnje pri uporabi L. acidophilus in drugih kultur za preprečevanje driske, povezane z antibiotiki.
Z razvojem mikrobiologije so bile pridobljene nove informacije o pozitivnih lastnostih bifidobakterij, Escherichia coli, ne-toksigenskega mlečnega streptokoka - Streptococcusa (ali Enterococcus) faecium. Nekateri sevi teh mikroorganizmov in njihove kombinacije so se začeli vključevati v sestavo probiotičnih pripravkov.
Pri proučevanju sposobnosti mikroorganizmov, da se prilepijo na epitelne celice tankega črevesa, je bilo dokazano, da uporaba mikroorganizmov v kombinaciji poveča njihovo zmožnost fiksiranja na območju meje čopiča.
Mehanizmi terapevtskega delovanja probiotikov vključujejo: zatiranje rasti patogenih mikroorganizmov, obnavljanje celovitosti epitela, spodbujanje izločanja imunoglobulina A, zatiranje produkcije proinflamatornih citokinov, normalizacijo presnovnih procesov.
Sodoben pristop k razvoju takšnih zdravil vključuje, prvič, uporabo mikroorganizmov v kombinacijah in, drugič, njihovo sproščanje v inkapsulirani obliki, ki omogoča dolgoročno shranjevanje pri običajni temperaturi. Klinične in eksperimentalne študije so pokazale, da probiotiki pod delovanjem želodčnega soka in žolča izgubijo do 90% svoje aktivnosti, dokler ne vstopijo v črevesje. Razvijajo se metode za povečanje preživetja bakterij zaradi njihove imobilizacije na poroznih mikronosilcih, vključno s hranilnimi komponentami v pripravku.
Kljub »teoretično« kompetentnemu razvoju probiotičnih pripravkov, vsi niso učinkoviti v praksi. Do danes so zbrani podatki številnih odprtih in slepih nadzorovanih študij, rezultati katerih so podali nekaj sklepov o možnostih uporabe nekaterih vrst mikroorganizmov pri različnih boleznih črevesja.
Dokazano je, da ima L. rhamnosus sev GG največji učinek pri zdravljenju infekcioznega gastroenteritisa pri otrocih in E. faecium SF68 pri odraslih.
Po nekaterih podatkih je v obdobju okrevanja po virusnem gastroenteritisu priporočljivo predpisati zdravila, ki vsebujejo laktobacile ali njihovo kombinacijo z bifidobakterijami in enterokoki; zgodnja razrešitev po bakterijskih črevesnih okužbah prispeva k podvrsti bifidobakterij.
Ugotovljena je bila sposobnost zmanjšanja pojavnosti driske, povezane z antibiotiki, pri naslednjih bakterijah v sestavi probiotikov: t
- L. rhamnosus sev GG;
- kombinacija L. acidophilus in L. bulgaricus;
- E. faecium SF68;
- B. longum;
- kombinacijo Lactobacillus in B. longum;
- zdravilni kvas Saccharomyces boulardii.
Da bi zmanjšali pojavnost neželenih učinkov anti-helikobakterne terapije, je priporočljiva istočasna uporaba probiotikov, ki vsebujejo L. rhamnosus in S. Boulardii, ali kombinacija L. acidophilus z Bifidobacterium lactis.
Kombinacija L. acidophilus, L. Bulgaricus in Streptococcus thermophilus je bila učinkovita pri preprečevanju razvoja popotniške driske.
Po meta-analizi je probiotik, ki vsebuje S. boulardii, najučinkovitejši pri zdravljenju ponavljajoče se okužbe s C. Difficile (psevdomembranski kolitis).
Pri sindromu razdražljivega črevesa so raziskovali učinek probiotikov na resnost simptomov, kot so napihnjenost, bolečina in skupna količina manifestacij. Dokazana je bila učinkovitost mikroorganizmov E. faecium, L. plantarum in mešanic VSL # 3 (kombinacija Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. thermophilus)., mešanice L. acidophilus, L. plantarum in B. breve ter mešanice L. Salivarius in B. infantis. Vendar pa so bili ti podatki pridobljeni na sorazmerno majhnih skupinah bolnikov, zato se še niso odražali v mednarodnih smernicah za zdravljenje bolnikov z sindromom razdražljivega črevesa.
Obstaja akutno vprašanje o možnosti uporabe probiotikov za zdravljenje in preprečevanje eksacerbacij pri kroničnih vnetnih črevesnih boleznih - ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni. Glede na nesporno vlogo endogene mikroflore pri ohranjanju celovitosti epitela in obvladovanju vnetja ter potencialne toksičnosti imunosupresivov, ki se danes uporabljajo za probiotike, se v zdravljenje vnetne črevesne bolezni pojavljajo velike upade na "prihodnja zdravila". Zaradi nezadostno velikega statističnega gradiva rezultati opravljenih študij še ne omogočajo razvoja splošno sprejetih priporočil za vključitev probiotikov v standardne sheme zdravljenja. Vendar pa so bili pridobljeni zelo spodbudni podatki o sposobnosti kompleksnega probiotičnega VSL # 3, da zmanjša pojavnost Crohnove bolezni. Pri ulceroznem kolitisu so učinek v smislu vzdrževanja remisije dokazali E. coli Nissle 1917 in Lactobacillus GG; v smislu indukcije remisije, zelo visoki odmerki probiotičnega VSL # 3.
Razumeti je treba, da je imenovanje probiotikov redko učinkovito brez etiotropne in patogenetske obravnave osnovne bolezni. Glede na specifično situacijo se lahko zahteva kirurško zdravljenje (na primer pri sindromu aferentne zanke, medintestinalnih fistul), protivnetnih in antibakterijskih zdravilih ter regulatorjih gastrointestinalne motilitete (na primer pri sindromu razdražljivega črevesja).
V Rusiji je registriranih veliko probiotičnih pripravkov. Vendar pa velika večina med njimi ni dovolj moderna in ne vsebuje vrst in sevov mikroorganizmov, za katere so bili pridobljeni dokazi o primerjalnih študijah. S kopičenjem izkušenj se pojavlja težnja po uporabi kombiniranih probiotikov.
Karakterizacija in uporaba Linexa
V zadnjih letih, v praksi ruskih gastroenterologov, Linex, kombinacija pripravka, ki vsebuje bakterije - predstavniki naravne črevesne mikroflore: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus in ne-toksigeni mlečni streptokok skupine D - Streptococcus (Enterococcus) faecium. Kot smo že omenili, so te vrste bakterij pokazale klinično učinkovitost pri zdravljenju številnih črevesnih bolezni in so med mikroorganizmi, s katerimi so priloženi posebni "upi", da se v prihodnost vključi zdravljenje kroničnih vnetnih črevesnih bolezni. Kulture mikroorganizmov, ki so del Linexa, pridobljene z gojenjem na medijih z dodatkom antibiotikov, so zato odporne na večino antibakterijskih sredstev in se lahko razmnožujejo tudi v pogojih antibakterijske terapije. Odpornost pridobljenih sevov na antibiotike je tako visoka, da traja pri ponavljajočih se inokulacijah 30 generacij in in vivo. Hkrati ni bilo opaziti prenosa antibakterijske odpornosti na druge vrste mikroorganizmov. To je zelo pomembno z vidika učinkov uporabe zdravila Linex: ni nevarnosti za razvoj odpornosti na antibiotike iz patogenih bakterij in lastne mikroflore, tako v ozadju uporabe kot po prekinitvi zdravljenja.
Terapevtski učinek Linexa je začasna zamenjava funkcij pacientove lastne črevesne mikroflore v pogojih njene supresije, zlasti ob uporabi antibiotikov. Vključitev laktobacilov, S. Faecium in bifidobakterij v zdravilo Linex zagotavlja kvantitativno in kvalitativno uravnoteženo količino »terapevtske« mikroflore v različnih delih črevesja.
V s placebom kontrolirani študiji, ki je vključevala 60 odraslih bolnikov z drisko, povezano z antibiotiki ali drisko neznane etiologije, je zdravilo Linex v obdobju 3–5 dni spremljala normalizacija blata. Otroci so pokazali visoko učinkovitost zdravila Linex pri preprečevanju in zdravljenju že razvite driske, povezane z antibiotiki.
Uporaba Linexa v ozadju eradikacije antihelicobacter terapije izboljša prenašanje antibiotikov: zmanjša pojavnost napenjanja, driske.
V črevesju imajo mikrobne komponente Linexa ne samo eubiotski učinek, ampak tudi opravljajo vse funkcije normalne črevesne mikroflore: sodelujejo pri sintezi vitaminov B1, B2, B3, B6, B12, H (biotin), PP, K, E, folne in askorbinske kisline. Z znižanjem pH črevesne vsebine ustvarjajo ugodne pogoje za absorpcijo železa, kalcija, vitamina D.
Laktobacili in mlečni streptokoki izvajajo encimsko cepitev beljakovin, maščob in kompleksnih ogljikovih hidratov, vključno z nadomestnim učinkom za pomanjkanje laktaze, ki ga v večini primerov spremljajo črevesne bolezni.
Linex je na voljo v kapsulah, ki vsebujejo vsaj 1,2 × 10 7 živih liofiliziranih bakterij.
Farmakokinetika zdravila je malo raziskana zaradi dejstva, da trenutno ni farmakokinetičnih modelov za študije pri ljudeh kompleksnih bioloških snovi, sestavljenih iz komponent z različnimi molekulskimi masami.
Dojenčkom in otrokom do 2 let starosti se predpiše 1 kapsula 3-krat na dan, otroci 2–12 let - 2–2 kapsule 3-krat na dan, otroci nad 12 let in odrasli - 2 kapsuli 3-krat na dan. Zdravilo se jemlje po obroku, izpere z majhno količino tekočine. Ne pijte vročih pijač, da bi se izognili smrti žive mikroflore.
Linex lahko predpišemo med nosečnostjo in dojenjem. Poročila o primerih prevelikega odmerka Linex odsotna.
Zaključek
Tako probiotiki, zlasti njihova kombinirana zdravila, postopoma zavzemajo vedno bolj pomembno mesto v gastroenterologiji.
Z zbiranjem dokazov lahko zdravnikom ponudijo način zdravljenja bolnika, spretno vplivajo na njegovo sožitje s svetom bakterij in minimalno tveganje za človeško telo.
Literatura
- Belmer S.V. Črevesna disbakterioza, povezana z antibiotiki // BC. 2004. V. 12. No. 3. P. 148–151.
- Zhikhareva N.S., Khavkin A.I. Terapija disbioze, povezane z antibiotiki // BC. 2006. V. 14. No. 19. P. 1384–1385.
- Ushkalova E.A. Vloga probiotikov v gastroenterologiji // Farmatek. 2007. št. 6. P. 16–23.
- Shenwald S., Tsar V. Rezultati enkratnega, s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja Linexa. Indok, Lek, 1984.
- Arunachalam K, Gill HS, Chandra RK. Prehranska poraba bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr 2000; 54 (3): 263-67.
- Bassetti S, Frei R, Zimmerli W. Fungemija s Saccharomyces cerevisiae po zdravljenju z Saccharomyces boulardii. Am J Med 1998; 105: 71-72.
- Bengmark S. Hrana za kolonije: pre- in probiotiki. Am J Gastroenterol 2000; 95 (Suppl. 1): S5-7.
- Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Vpliv različnih pripravkov za zdravljenje proti Helicobacter pylori: paralelna skupina, trojno slepa, s placebom kontrolirana študija. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744-49.
- Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Bioterapevtska sredstva. JAMA 1996; 275: 870–76.
- Hilton E, Isenberg HD, Alperstein P, et al. Zaužitje jogurta, ki vsebuje Lactobacillus acidophilus kot profilakso za kandidalni vaginitis. Ann Intern Med 1992; 116: 353-57.
- Loizeau E. Ali je mogoče preprečiti drisko, povezano z antibiotiki? Ann Gastroenterol Hepatol 1993; 29: 15-18.
- Perapoch J, Planes AM, Querol A, et al. Saccharomyces cerevisiae pri dveh novorojenčkih, od katerih je bila samo ena zdravljena z Ultra-Levuro. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 468-70.
- Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, et al. Stimulacija imunskega sistema s probiotiki. J Dairy Sci 1995; 78: 1597-606.
- Scarpignato C, Rampal P. Preprečevanje in zdravljenje potovalne driske: klinični farmakološki pristop. Chemotherapy 1995; 41: 48-81.